选定实体瘤中的 M6620 (VX-970)

纳入标准：

参加转化导入研究的参与者：

• 对于 T1 队列的注册：参与者必须患有转移性或进展性 LMS，并且 a) 至少接受过一次全身治疗 b) 通过 NGS 检测到 ATRX 突变
• 对于 T2 或 T3 队列的注册：参与者必须有组织学或细胞学证实的晚期实体瘤，没有标准的治疗方法。
• 要注册到队列 T2：参与者必须具有截断 ATM 突变。 测试可以通过 DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot 或任何其他 CLIA 认证的方法完成。

• 对于 T3 队列的注册，参与者必须具备以下条件之一（测试可以通过 DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot 或任何 CLIA 认证的实验室完成）：

  • BRCA1 或 BRCA2 中预计有害或疑似有害（已知或预计有害/导致功能丧失）的种系突变。
  • BRCA1 或 BRCA2 的体细胞突变，或已知 HR 基因内的另一个突变，包括 BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、FANCC、FANCE、FANCF、FANCM、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51B、RAD51C 或 RAD51D。
  • MYC 扩增大于 6 倍。
  • FBXW7 截短或错义突变指定为有害。
  • CCNE1扩增大于8倍。
  • 由 DFCI/BWH OncoPanel 或任何其他 CLIA 认证方法确定的 ARID1A 突变。
  • 已知 HR 基因内的其他（未列出的）突变可在现场主要研究者的批准下考虑。
• 对于 T4 队列的注册：参与者必须具有已知 SDHX 基因突变或 SDHX 蛋白表达缺失的 GIST，如通过标准病理学测定所确定的。 不需要事先治疗。
• 年龄 ≥ 18 岁
• ECOG 体能状态 ≤ 2（Karnofsky [KPS] ≥ 60%；不允许 KPS 达到 50）
• 参与者必须有适合活检的肿瘤，并且根据治疗研究者的说法是肿瘤活检的候选人。 患者必须愿意为这项研究接受新的肿瘤活检。
• 参与者必须有可供分析的档案组织。 没有可用档案组织参加转化导入研究的参与者可以改用新鲜的治疗前活检组织。

参加第二阶段的参与者：

• 对于队列 1A 的注册：参与者必须患有转移性或进行性骨肉瘤，并且至少接受过一次全身治疗。
• 对于队列 1B 的注册：参与者必须有转移性或进行性平滑肌肉瘤，并且至少接受过一次全身治疗。
• 对于第 2 - 5 组的注册：参与者必须有组织学或细胞学证实的晚期实体瘤，没有标准的治疗方法。
• 对于队列 2 的注册：参与者必须具有截断 ATM 突变。 测试可以通过 DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot 或任何其他 CLIA 认证的方法完成。
• 对于队列 3A 的注册：参与者必须在 BRCA1 或 BRCA2 中具有预计有害或疑似有害（已知或预计有害/导致功能丧失）的种系突变。 测试可以通过 DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot 或任何 CLIA 认证的实验室完成。
• 对于队列 3B 的注册：参与者必须在 BRCA1 或 BRCA2 中具有体细胞突变，或在已知 HR 基因中具有另一个突变，包括 BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、FANCC、FANCE、FANCF、FANCM、MRE11A、NBN、PALB2、 RAD51B、RAD51C 或 RAD51D。 已知 HR 基因内的其他（未列出的）突变可在现场主要研究者的批准下考虑。
• 对于队列 4A 的注册：参与者必须具有大于 6 倍的 MYC 扩增或指定为有害的 FBXW7 截断或错义突变，由 DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot 或任何其他 CLIA 认证方法确定。
• 对于队列 4B 的注册：参与者必须具有大于 8 倍的 CCNE1 扩增，由 DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot 或任何其他 CLIA 认证方法确定。
• 对于队列 5 的注册：参与者必须具有由 DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot 或任何其他 CLIA 认证方法确定的 ARID1A 突变。
• 对于队列 1A 的注册：年龄 > 12
• 对于队列 1B - 5 的注册：年龄 ≥ 18
• ECOG 体能状态 ≤ 2（Karnofsky ≥ 60%；不允许 KPS 为 50）对于 ≥ 16 岁的参与者，Lansky ≥ 50% 对于 16 岁以下的参与者
• 参与者必须有可供分析的档案组织

所有参与者：

• 如果任何参与者可以根据突变状态注册到多个队列，则队列注册决定将与总体主要研究人员讨论。 例如，如果参与者同时具有 ATM 突变和 FBXW7 突变，因此可以注册到队列 2 或队列 4A，则将与总体主要研究人员一起决定注册到哪个队列。 必须在开始研究治疗之前决定参与者应被纳入哪个队列。
• 参与者必须患有 RECIST 1.1 可测量疾病。
• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

所有参与者：

• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
• 血小板 ≥ 100,000/mcL
• 总胆红素 ≤ 1.5 × 机构年龄正常上限 (ULN)

成人参与者（年龄 ≥ 18 岁）：

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN；或者

  • 如果存在肝转移，则为 5 × 机构 ULN
• 血清或血浆肌酐≤ 1.5 × 机构 ULN，或
• 对于肌酐水平高于 1.5 × 机构 ULN 的参与者，通过 Cockcroft-Gault 方程得出的肌酐清除率≥ 60 mL/min

儿科参与者（年龄 < 18 岁）：

• ALT (SGPT) ≤ 3 × 机构 (ULN)

  -出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 将定义为 45 U/L。

• 血清或血浆肌酐参与者 13 - 15 岁：男性 ≤ 1.5 mg/dL，女性

  ≤ 1.4 mg/dL，参与者 16 - 17 岁：男性 ≤ 1.7 mg/dL，女性 ≤ 1.4 mg/dL；或者

• 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 肌酐水平高于上述限制的参与者的 Schwartz 公式 m2

  • M6620 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知抗癌剂会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）参与。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 M6620 给药完成后 6 个月内使用充分的避孕措施。
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书（或父母或合法授权代表，如果未成年人）。

排除标准：

• 在进入研究前 3 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、免疫治疗、其他研究性治疗、大手术或放疗的参与者，或未从治疗中恢复到 ≤ 1 级或基线的参与者超过 3 周前给药（1. 脱发和周围神经病变在研究开始时可能≤ 2 级和 2. 3.1 中未列出且不被认为具有临床意义的实验室异常 [例如 淋巴细胞计数减少，电解质异常]
• 在进入研究后的 5 个半衰期内接受过口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的参与者。
• 以前接受过 ATR 抑制剂治疗的参与者，包括但不限于 M6620 (VX-970)。
• 患有已知未经治疗的脑转移的参与者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 允许有脑转移病史的参与者接受治疗，不再需要皮质类固醇，并且在治疗结束后至少 1 个月内成像稳定。
• 归因于与 M6620 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 M6620 是一种具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受 M6620 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 M6620 治疗，则应停止母乳喂养。
• 已知的 HIV 阳性参与者不符合资格，因为在接受潜在的骨髓抑制治疗时致命感染的风险会增加。
• 有另一种恶性肿瘤病史的患者被排除在外，除了 1. 保持无病 3 年的患者和 2. 充分治疗的原位宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌（例如 基底细胞癌、鳞状细胞癌）、低危甲状腺癌。