M6620 (VX-970) в отдельных солидных опухолях

Критерии включения:

Участники, зачисленные в вводное трансляционное исследование:

• Для включения в когорту T1: участники должны иметь метастатический или прогрессирующий LMS с а) лечением по крайней мере одной предшествующей системной терапией b) мутацией ATRX с помощью NGS
• Для включения в когорты T2 или T3: участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную распространенную солидную опухоль, для которой недоступна стандартная лечебная терапия.
• Для зачисления в когорту T2: участники должны иметь усеченную мутацию ATM. Тестирование можно выполнить с помощью DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot или любого другого метода, сертифицированного CLIA.

• Для зачисления в когорту T3 участники должны иметь одно из следующего (тестирование может быть выполнено с помощью DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot или любой лаборатории, сертифицированной CLIA):

  • Мутация зародышевой линии в BRCA1 или BRCA2, которая считается вредной или предположительно вредной (известно или прогнозируется, что она вредна/приводит к потере функции).
  • Соматическая мутация в BRCA1 или BRCA2 или другая мутация в известном гене HR, включая BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C или RAD51D.
  • Амплификация MYC более чем в 6 раз.
  • Укороченная или миссенс-мутация FBXW7 обозначена как вредная.
  • Усиление CCNE1 более чем в 8 раз.
  • Мутация ARID1A, определенная с помощью DFCI/BWH OncoPanel или любого другого метода, сертифицированного CLIA.
  • Другие (не включенные в список) мутации в пределах известных генов HR могут быть рассмотрены с одобрения главного исследователя центра.
• Для зачисления в когорту T4: участники должны иметь ГИСО с известной мутацией в генах SDHX или потерей экспрессии белка (белков) SDHX, что определяется стандартными анализами патологии. Предварительная терапия не требуется.
• Возраст ≥ 18 лет
• Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2 (Карновски [KPS] ≥ 60%; KPS 50 не допускается)
• Участники должны иметь опухоль, поддающуюся биопсии, и быть кандидатом на биопсию опухоли в соответствии с лечащим исследователем. Пациент должен быть готов пройти биопсию свежей опухоли для этого исследования.
• Участники должны иметь архивные ткани для анализа. Участники трансляционного вводного исследования, не имеющие доступной архивной ткани, могут вместо этого использовать ткань из свежей биопсии до лечения.

Участники, зачисленные на этап II:

• Для зачисления в когорту 1A: участники должны иметь метастатическую или прогрессирующую остеосаркому, пролеченную по крайней мере одной предшествующей системной терапией.
• Для включения в когорту 1B: участники должны иметь метастатическую или прогрессирующую лейомиосаркому, пролеченную по крайней мере одной предшествующей системной терапией.
• Для включения в когорты 2–5: участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную распространенную солидную опухоль, для которой недоступна стандартная лечебная терапия.
• Для зачисления в когорту 2: участники должны иметь усеченную мутацию ATM. Тестирование можно выполнить с помощью DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot или любого другого метода, сертифицированного CLIA.
• Для зачисления в когорту 3A: участники должны иметь мутацию зародышевой линии в BRCA1 или BRCA2, которая считается вредной или предположительно вредной (известно или предполагается, что она вредна/приводит к потере функции). Тестирование можно выполнить с помощью DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot или любой лаборатории, сертифицированной CLIA.
• Для включения в когорту 3B: участники должны иметь соматическую мутацию в BRCA1 или BRCA2 или другую мутацию в известном гене HR, включая BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C или RAD51D. Другие (не включенные в список) мутации в пределах известных генов HR могут быть рассмотрены с одобрения главного исследователя центра.
• Для зачисления в когорту 4A: участники должны иметь амплификацию MYC более чем в 6 раз или укороченную или миссенс-мутацию FBXW7, признанную вредной, как определено DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot или любым другим методом, сертифицированным CLIA.
• Для зачисления в когорту 4B: участники должны иметь амплификацию CCNE1 более чем в 8 раз, как определено с помощью DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot или любого другого метода, сертифицированного CLIA.
• Для включения в когорту 5: участники должны иметь мутацию ARID1A, определенную с помощью DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot или любого другого метода, сертифицированного CLIA.
• Для зачисления в когорту 1A: Возраст > 12 лет.
• Для зачисления в когорты 1B–5: Возраст ≥ 18 лет.
• Статус работоспособности по ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%; KPS 50 не допускается) для участников ≥ 16 лет, Lansky ≥ 50% для участников < 16 лет
• Участники должны иметь архивную ткань для анализа

Все участники:

• Если какой-либо участник может быть зачислен более чем в одну когорту на основании мутационного статуса, решение о включении в когорту будет обсуждаться с главным исследователем в целом. Например, если участник имеет как мутацию ATM, так и мутацию FBXW7 и, таким образом, может быть зачислен либо в когорту 2, либо в когорту 4A, решение о том, в какую когорту зачисляться, будет приниматься совместно с главным исследователем в целом. Решение о том, в какую когорту должен быть включен участник, должно быть принято до начала исследуемого лечения.
• Участники должны иметь измеримое заболевание RECIST 1.1.
• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

Все участники:

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница установленной нормы (ВГН) для данного возраста

Взрослые участники (возраст ≥ 18 лет):

• АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения; ИЛИ

  • 5 × институциональная ВГН, если присутствуют метастазы в печени
• Креатинин сыворотки или плазмы ≤ 1,5 × ВГН учреждения, ИЛИ
• Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта для участников с уровнем креатинина выше 1,5 × ВГН учреждения

Педиатрические участники (возраст < 18 лет):

• ALT (SGPT) ≤ 3 × институциональный (ULN)

  - для целей данного исследования ВГН для SGPT будет определен как 45 Ед/л.

• Креатинин сыворотки или плазмы Участники 13–15 лет: мужчины ≤ 1,5 мг/дл, женщины

  ≤ 1,4 мг/дл, участники 16–17 лет: мужчины ≤ 1,7 мг/дл, женщины ≤ 1,4 мг/дл; ИЛИ

• Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 по формуле Шварца для участников с уровнем креатинина выше пределов, описанных выше

  • Воздействие M6620 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что противораковые средства обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. участие. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения введения M6620.
  • Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие (или родителей, или законных представителей, если они несовершеннолетние).

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию, иммунную терапию, другую экспериментальную терапию, обширное хирургическое вмешательство или лучевую терапию в течение 3 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование, или участники, которые не восстановились до ≤ степени 1 или исходного уровня после лечения вводили более чем за 3 недели до этого (за исключением 1. алопеции и периферических невропатий, которые могут быть ≤ 2 степени на момент включения в исследование, и 2. отклонений лабораторных показателей, не перечисленных в 3.1 и не считающихся клинически значимыми [например, снижение количества лимфоцитов, электролитные нарушения]
• Участники, получавшие пероральные ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) в течение 5 периодов полураспада до начала исследования.
• Участники, которые ранее получали лечение ингибитором ATR, включая, помимо прочего, M6620 (VX-970).
• Участники с известными нелечеными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Допускаются участники с метастазами в головной мозг в анамнезе, которые прошли лечение, больше не нуждаются в кортикостероидах и сохраняли стабильность при визуализации в течение как минимум одного месяца после окончания лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к M6620.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что M6620 является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери препаратом М6620, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение препаратом М6620.
• Известные ВИЧ-положительные участники не допускаются из-за повышенного риска летальных инфекций при лечении потенциально супрессивной терапией костного мозга.
• Пациенты с другой злокачественной опухолью в анамнезе исключаются, за исключением 1. пациентов, у которых заболевание не развивается в течение 3 лет, и 2. адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, немеланомного рака кожи (например, базальноклеточный, плоскоклеточный рак), рак щитовидной железы низкого риска.