M6620 (VX-970) ve vybraných solidních nádorech

Kritéria pro zařazení:

Účastníci zapisující se do zaváděcí studie překladu:

• Pro zařazení do kohorty T1: účastníci musí mít metastatický nebo progresivní LMS s a) léčbou alespoň jednou předchozí systémovou terapií b) mutací ATRX pomocí NGS
• Pro zařazení do kohort T2 nebo T3: účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, pro který není dostupná žádná standardní kurativní terapie.
• Pro zápis do kohorty T2: účastníci musí mít zkrácenou ATM mutaci. Testování lze dokončit pomocí DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot nebo jakoukoli jinou metodou certifikovanou CLIA.

• Pro přihlášení do kohorty T3 musí mít účastníci jednu z následujících položek (testování lze dokončit prostřednictvím DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot nebo jakékoli laboratoře s certifikací CLIA):

  • Zárodečná mutace v BRCA1 nebo BRCA2, u které se předpokládá, že je zhoubná nebo se předpokládá, že je škodlivá (známá nebo předpokládaná, že je škodlivá/vede ke ztrátě funkce).
  • Somatická mutace v BRCA1 nebo BRCA2 nebo jiná mutace ve známém genu HR včetně BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C nebo RAD51D.
  • Amplifikace MYC větší než 6násobná.
  • FBXW7 zkrácená nebo missense mutace označená jako škodlivá.
  • CCNE1 amplifikace více než 8násobná.
  • Mutace ARID1A určená pomocí DFCI/BWH OncoPanel nebo jakoukoli jinou metodou certifikovanou CLIA.
  • Jiné (neuvedené) mutace v rámci známých genů HR mohou být zváženy se souhlasem hlavního výzkumníka místa.
• Pro zařazení do kohorty T4: účastníci musí mít GIST se známou mutací v genech SDHX nebo ztrátou exprese proteinu(ů) SDHX, jak je stanoveno standardními patologickými testy. Předchozí terapie není nutná.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60 %; KPS 50 není povoleno)
• Účastníci musí mít nádor přístupný biopsii a podle ošetřujícího výzkumníka musí být kandidátem na biopsii nádoru. Pacient musí být pro tuto studii ochoten podstoupit čerstvou biopsii nádoru.
• Účastníci musí mít k dispozici archivní tkáň pro analýzu. Účastníci bez dostupné archivní tkáně zapsaní do úvodní translační studie mohou místo toho použít tkáň z čerstvé biopsie před léčbou.

Účastníci přihlášení do fáze II:

• Pro zařazení do kohorty 1A: účastníci musí mít metastatický nebo progresivní osteosarkom léčený alespoň jednou předchozí systémovou terapií.
• Pro zařazení do kohorty 1B: účastníci musí mít metastatický nebo progresivní leiomyosarkom léčený alespoň jednou předchozí systémovou terapií.
• Pro zařazení do kohort 2 – 5: účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, pro který není dostupná žádná standardní kurativní terapie.
• Pro registraci do kohorty 2: účastníci musí mít mutaci ATM. Testování lze dokončit pomocí DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot nebo jakoukoli jinou metodou certifikovanou CLIA.
• Pro zařazení do kohorty 3A: účastníci musí mít zárodečnou mutaci v BRCA1 nebo BRCA2, u které se předpokládá, že je zhoubná nebo se předpokládá, že je škodlivá (známá nebo předpokládaná jako škodlivá/vedoucí ke ztrátě funkce). Testování lze dokončit prostřednictvím DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot nebo jakékoli laboratoře s certifikací CLIA.
• Pro zařazení do kohorty 3B: účastníci musí mít somatickou mutaci v BRCA1 nebo BRCA2 nebo jinou mutaci ve známém genu HR včetně BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C nebo RAD51D. Jiné (neuvedené) mutace v rámci známých genů HR mohou být zváženy se souhlasem hlavního výzkumníka místa.
• Pro registraci do kohorty 4A: účastníci musí mít amplifikaci MYC větší než 6násobek nebo zkrácenou nebo missense mutaci FBXW7 označenou jako škodlivou, jak je stanoveno pomocí DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot nebo jakoukoli jinou CLIA certifikovanou metodou.
• Pro zápis do kohorty 4B: účastníci musí mít CCNE1 amplifikaci větší než 8násobek, jak je stanoveno pomocí DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot nebo jakékoli jiné CLIA certifikované metody.
• Pro zařazení do kohorty 5: účastníci musí mít mutaci ARID1A, jak je stanoveno pomocí DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot nebo jakoukoli jinou metodou certifikovanou CLIA.
• Pro zápis do kohorty 1A: Věk > 12
• Pro zápis do kohort 1B–5: Věk ≥ 18
• ECOG výkonnostní stav ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %; KPS 50 není povoleno) pro účastníky ≥ 16 let, Lansky ≥ 50 % pro účastníky < 16 let
• Účastníci musí mít k dispozici archivní tkáň pro analýzu

Všichni účastníci:

• Pokud by se kterýkoli účastník mohl zapsat do více než jedné kohorty na základě mutačního stavu, bude rozhodnutí o zařazení kohorty projednáno s hlavním zkoušejícím. Pokud má například účastník mutaci ATM i mutaci FBXW7 a mohl by se tedy zapsat buď do kohorty 2, nebo do kohorty 4A, rozhodnutí, do které kohorty se zapsat, bude učiněno ve spolupráci s celkovým hlavním zkoušejícím. Rozhodnutí o tom, do které kohorty by měl být účastník zapsán, musí být učiněno před zahájením studijní léčby.
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc RECIST 1.1.
• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

Všichni účastníci:

• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
• Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN) pro věk

Dospělí účastníci (věk ≥ 18 let):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN; NEBO

  • 5× ústavní ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Kreatinin v séru nebo plazmě ≤ 1,5 × ústavní ULN, OR
• Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice pro účastníky s hladinami kreatininu nad 1,5 × institucionální ULN

Pediatričtí účastníci (věk < 18 let):

• ALT (SGPT) ≤ 3 × institucionální (ULN)

  -pro účely této studie bude ULN pro SGPT definována jako 45 U/L.

• Kreatinin v séru nebo plazmě Účastníci 13 - 15 let: muži ≤ 1,5 mg/dl, ženy

  ≤ 1,4 mg/dl, účastníci 16 - 17 let: muži ≤ 1,7 mg/dl, ženy ≤ 1,4 mg/dl; NEBO

• Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 podle Schwartzova vzorce pro účastníky s hladinami kreatininu nad výše popsanými limity

  • Účinky M6620 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že protinádorová léčiva jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání M6620.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (nebo rodič nebo zákonně zmocněný zástupce, pokud je nezletilý).

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, imunoterapii, jinou zkoumanou terapii, velký chirurgický zákrok nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo účastníci, kteří se z terapií nezotabili na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav podány více než 3 týdny předem (s výjimkou 1. Alopecie a periferních neuropatií, které mohou být ≤ 2. stupně při vstupu do studie a 2. Laboratorní abnormality, které nejsou uvedeny v 3.1 a které nejsou považovány za klinicky významné [např. snížený počet lymfocytů, abnormality elektrolytů]
• Účastníci, kteří dostali perorální inhibitory tyrosinkinázy (TKI) během 5 poločasů od vstupu do studie.
• Účastníci, kteří již dříve podstoupili léčbu inhibitorem ATR, včetně, ale bez omezení na M6620 (VX-970).
• Účastníci se známými neléčenými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Účastníci s anamnézou mozkových metastáz, kteří byli léčeni, již nevyžadují kortikosteroidy a byli stabilní na zobrazování po dobu alespoň jednoho měsíce po ukončení léčby, jsou povoleni.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako M6620.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože M6620 je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky M6620, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena M6620.
• Známí HIV pozitivní účastníci jsou nezpůsobilí kvůli zvýšenému riziku smrtelných infekcí při léčbě potenciálně supresivní terapií.
• Pacienti s anamnézou jiné malignity jsou vyloučeni s výjimkou 1. pacientů, kteří zůstávají bez onemocnění po dobu 3 let, a 2. adekvátně léčeného karcinomu děložního hrdla in situ, nemelanomového karcinomu kůže (např. bazaliomy, spinocelulární karcinomy), karcinom štítné žlázy s nízkým rizikem.