M6620 (VX-970) en tumores sólidos seleccionados

Criterios de inclusión:

Participantes que se inscribieron en el estudio introductorio traslacional:

• Para la inscripción en la cohorte T1: los participantes deben tener LMS metastásico o progresivo con a) tratamiento con al menos una terapia sistémica previa b) mutación ATRX por NGS
• Para la inscripción en las cohortes T2 o T3: los participantes deben tener un tumor sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente para el cual no haya una terapia curativa estándar disponible.
• Para inscribirse en la cohorte T2: los participantes deben tener una mutación ATM truncada. Las pruebas se pueden completar a través de DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o cualquier otro método certificado por CLIA.

• Para inscribirse en la cohorte T3, los participantes deben tener uno de los siguientes (las pruebas se pueden completar a través de DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o cualquier laboratorio certificado por CLIA):

  • Mutación de la línea germinal en BRCA1 o BRCA2 que se predice que es perjudicial o se sospecha que es perjudicial (se sabe o se prevé que es perjudicial/conduce a la pérdida de la función).
  • Una mutación somática en BRCA1 o BRCA2, u otra mutación dentro de un gen HR conocido, incluidos BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C o RAD51D.
  • Una amplificación de MYC de más de 6 veces.
  • Mutación truncada o sin sentido de FBXW7 designada como nociva.
  • Amplificación de CCNE1 de más de 8 veces.
  • Una mutación ARID1A determinada por DFCI/BWH OncoPanel o cualquier otro método certificado por CLIA.
  • Se pueden considerar otras mutaciones (no enumeradas) dentro de los genes HR conocidos con la aprobación del investigador principal del sitio.
• Para la inscripción en la cohorte T4: los participantes deben tener GIST con mutación conocida en los genes SDHX o pérdida de expresión de la(s) proteína(s) SDHX, según lo determinen los ensayos patológicos estándar. No se requiere terapia previa.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60 %; KPS de 50 no está permitido)
• Los participantes deben tener un tumor susceptible de biopsia y ser candidatos para la biopsia del tumor según el investigador tratante. El paciente debe estar dispuesto a someterse a una biopsia de tumor fresco para este estudio.
• Los participantes deben tener tejido de archivo disponible para su análisis. Los participantes sin tejido de archivo disponible que se inscriban en el estudio de introducción traslacional pueden usar tejido de la biopsia fresca previa al tratamiento.

Participantes que se inscriben en la Fase II:

• Para la inscripción en la cohorte 1A: los participantes deben tener osteosarcoma metastásico o progresivo tratado con al menos una terapia sistémica previa.
• Para la inscripción en la cohorte 1B: los participantes deben tener leiomiosarcoma metastásico o progresivo tratado con al menos una terapia sistémica previa.
• Para inscribirse en las cohortes 2 a 5: los participantes deben tener un tumor sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente para el cual no haya una terapia curativa estándar disponible.
• Para inscribirse en la cohorte 2: los participantes deben tener una mutación ATM truncada. Las pruebas se pueden completar a través de DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o cualquier otro método certificado por CLIA.
• Para la inscripción en la cohorte 3A: los participantes deben tener una mutación de línea germinal en BRCA1 o BRCA2 que se prevea o se sospeche que sea perjudicial (que se sepa o se prevea que sea perjudicial/conduzca a la pérdida de la función). Las pruebas se pueden completar a través de DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o cualquier laboratorio certificado por CLIA.
• Para inscribirse en la cohorte 3B: los participantes deben tener una mutación somática en BRCA1 o BRCA2, u otra mutación en un gen HR conocido, incluidos BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C o RAD51D. Se pueden considerar otras mutaciones (no enumeradas) dentro de los genes HR conocidos con la aprobación del investigador principal del sitio.
• Para la inscripción en la cohorte 4A: los participantes deben tener una amplificación de MYC de más de 6 veces o una mutación truncada o sin sentido de FBXW7 designada como nociva, según lo determinado por DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o cualquier otro método certificado por CLIA.
• Para la inscripción en la cohorte 4B: los participantes deben tener una amplificación CCNE1 de más de 8 veces según lo determinado por DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o cualquier otro método certificado por CLIA.
• Para la inscripción en la cohorte 5: los participantes deben tener una mutación ARID1A según lo determinado por DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o cualquier otro método certificado por CLIA.
• Para la inscripción a la cohorte 1A: Edad > 12
• Para la inscripción a las cohortes 1B - 5: Edad ≥ 18
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %; KPS de 50 no está permitido) para participantes ≥ 16 años, Lansky ≥ 50 % para participantes < 16 años
• Los participantes deben tener tejido de archivo disponible para su análisis.

Todos los participantes:

• Si algún participante pudiera inscribirse en más de una cohorte en función del estado mutacional, la decisión de inscripción en la cohorte se discutirá con el investigador principal general. Por ejemplo, si un participante tiene una mutación ATM y una mutación FBXW7 y, por lo tanto, podría inscribirse en la Cohorte 2 o en la Cohorte 4A, la decisión de en qué cohorte inscribirse se tomará en conjunto con el investigador principal general. La decisión sobre en qué cohorte debe inscribirse el participante debe tomarse antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben tener enfermedad medible RECIST 1.1.
• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

Todos los participantes:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN) para la edad

Participantes adultos (Edad ≥ 18 años):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional; O

  • 5 × ULN institucional si hay metástasis hepáticas
• Creatinina sérica o plasmática ≤ 1,5 × LSN institucional, O
• Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault para participantes con niveles de creatinina superiores a 1,5 × LSN institucional

Participantes pediátricos (edad < 18 años):

• ALT (SGPT) ≤ 3 × institucional (ULN)

  -para efectos de este estudio, el ULN para SGPT se definirá como 45 U/L.

• Creatinina sérica o plasmática Participantes de 13 a 15 años: hombres ≤ 1,5 mg/dL, mujeres

  ≤ 1,4 mg/dL, participantes de 16 a 17 años: hombres ≤ 1,7 mg/dL, mujeres ≤ 1,4 mg/dL; O

• Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 por fórmula de Schwartz para participantes con niveles de creatinina por encima de los límites descritos anteriormente

  • Se desconocen los efectos de M6620 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes anticancerígenos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. participación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de M6620.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito (o padre o representante legalmente autorizado, si es menor).

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, terapia inmunológica, otra terapia de investigación, cirugía mayor o radioterapia dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio, o participantes que no se hayan recuperado a ≤ Grado 1 o al inicio de las terapias administrado más de 3 semanas antes (con las excepciones de 1. Alopecia y neuropatías periféricas que pueden ser ≤ Grado 2 al ingresar al estudio y 2. Anomalías de laboratorio que no se enumeran en 3.1 y que no se consideran clínicamente significativas [p. disminución del recuento de linfocitos, anomalías electrolíticas]
• Participantes que hayan recibido inhibidores orales de la tirosina cinasa (TKI) dentro de las 5 semividas previas al ingreso al estudio.
• Participantes que hayan recibido tratamiento previamente con un inhibidor de ATR, incluido, entre otros, M6620 (VX-970).
• Los participantes con metástasis cerebrales no tratadas conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Se permiten participantes con antecedentes de metástasis cerebrales que hayan sido tratados, que ya no requieran corticosteroides y hayan permanecido estables en las imágenes durante al menos un mes después del final del tratamiento.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a M6620.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque M6620 es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con M6620, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con M6620.
• Los participantes seropositivos conocidos no son elegibles debido al mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con una terapia potencialmente supresora de la médula ósea.
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna con la excepción de 1. pacientes que permanecen libres de la enfermedad durante 3 años y 2. carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanoma (p. basocelular, carcinoma de células escamosas), cáncer de tiroides de bajo riesgo.