M6620 (VX-970) em tumores sólidos selecionados

Critério de inclusão:

Participantes que se inscrevem no estudo de introdução translacional:

• Para inscrição na coorte T1: os participantes devem ter LMS metastático ou progressivo com a) tratamento com pelo menos uma terapia sistêmica anterior b) mutação ATRX por NGS
• Para inscrição nas coortes T2 ou T3: os participantes devem ter um tumor sólido avançado confirmado histológica ou citologicamente para o qual nenhuma terapia curativa padrão esteja disponível.
• Para inscrição na coorte T2: os participantes devem ter uma mutação ATM truncada. O teste pode ser concluído por meio do DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot ou qualquer outro método certificado pela CLIA.

• Para inscrição na coorte T3, os participantes devem ter um dos seguintes (os testes podem ser concluídos por meio do DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot ou qualquer laboratório certificado pela CLIA):

  • Mutação da linhagem germinativa em BRCA1 ou BRCA2 que é prevista como deletéria ou suspeita de ser deletéria (conhecida ou prevista como prejudicial/leva à perda de função).
  • Uma mutação somática em BRCA1 ou BRCA2, ou outra mutação em um gene HR conhecido, incluindo BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C ou RAD51D.
  • Uma amplificação MYC superior a 6 vezes.
  • FBXW7 truncado ou mutação missense designada como deletéria.
  • Amplificação CCNE1 superior a 8 vezes.
  • Uma mutação ARID1A conforme determinado pelo DFCI/BWH OncoPanel ou qualquer outro método certificado pela CLIA.
  • Outras mutações (não listadas) em genes de RH conhecidos podem ser consideradas com a aprovação do investigador principal do centro.
• Para inscrição na coorte T4: os participantes devem ter GIST com mutação conhecida nos genes SDHX ou perda de expressão da(s) proteína(s) SDHX, conforme determinado por ensaios patológicos padrão. Terapia prévia não é necessária.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60%; KPS de 50 não é permitido)
• Os participantes devem ter um tumor passível de biópsia e ser candidatos à biópsia do tumor, de acordo com o investigador responsável pelo tratamento. O paciente deve estar disposto a se submeter a uma nova biópsia do tumor para este estudo.
• Os participantes devem ter tecido de arquivo disponível para análise. Os participantes sem tecido de arquivo disponível inscritos no estudo introdutório translacional podem, em vez disso, usar tecido da biópsia fresca de pré-tratamento.

Participantes Inscritos para a Fase II:

• Para inscrição na coorte 1A: os participantes devem ter osteossarcoma metastático ou progressivo tratado com pelo menos uma terapia sistêmica anterior.
• Para inscrição na coorte 1B: os participantes devem ter leiomiossarcoma metastático ou progressivo tratado com pelo menos uma terapia sistêmica anterior.
• Para inscrição nas coortes 2 - 5: os participantes devem ter um tumor sólido avançado confirmado histológica ou citologicamente para o qual nenhuma terapia curativa padrão esteja disponível.
• Para inscrição na coorte 2: os participantes devem ter uma mutação ATM truncada. O teste pode ser concluído por meio do DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot ou qualquer outro método certificado pela CLIA.
• Para inscrição na coorte 3A: os participantes devem ter uma mutação germinativa em BRCA1 ou BRCA2 que se prevê ser deletéria ou suspeita de ser deletéria (conhecida ou prevista como prejudicial/causando perda de função). O teste pode ser concluído através do DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot ou qualquer laboratório certificado pela CLIA.
• Para inscrição na coorte 3B: os participantes devem ter uma mutação somática em BRCA1 ou BRCA2, ou outra mutação em um gene HR conhecido, incluindo BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C ou RAD51D. Outras mutações (não listadas) em genes de RH conhecidos podem ser consideradas com a aprovação do investigador principal do centro.
• Para inscrição na coorte 4A: os participantes devem ter uma amplificação MYC superior a 6 vezes ou uma mutação FBXW7 truncada ou sem sentido designada como deletéria, conforme determinado pelo DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot ou qualquer outro método certificado pela CLIA.
• Para inscrição na coorte 4B: os participantes devem ter uma amplificação CCNE1 superior a 8 vezes, conforme determinado pelo DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot ou qualquer outro método certificado pela CLIA.
• Para inscrição na coorte 5: os participantes devem ter uma mutação ARID1A conforme determinado pelo DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot ou qualquer outro método certificado pela CLIA.
• Para inscrição na coorte 1A: Idade > 12
• Para inscrição nas coortes 1B - 5: Idade ≥ 18
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%; KPS de 50 não é permitido) para participantes ≥ 16 anos de idade, Lansky ≥ 50% para participantes < 16 anos de idade
• Os participantes devem ter tecido de arquivo disponível para análise

Todos os participantes:

• Se algum participante puder se inscrever em mais de uma coorte com base no status mutacional, a decisão de inscrição na coorte será discutida com o investigador principal geral. Por exemplo, se um participante tiver uma mutação ATM e uma mutação FBXW7 e, portanto, puder se inscrever na Coorte 2 ou na Coorte 4A, a decisão de qual coorte se inscrever será feita em conjunto com o investigador principal geral. A decisão sobre qual coorte o participante deve ser inscrito deve ser tomada antes do início do tratamento do estudo.
• Os participantes devem ter doença mensurável RECIST 1.1.
• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

Todos os participantes:

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN) para a idade

Participantes adultos (idade ≥ 18 anos):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional; OU

  • 5 × LSN institucional se metástases hepáticas estiverem presentes
• Creatinina sérica ou plasmática ≤ 1,5 × LSN institucional, OU
• Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault para participantes com níveis de creatinina acima de 1,5 × LSN institucional

Participantes pediátricos (idade < 18 anos):

• ALT (SGPT) ≤ 3 × institucional (ULN)

  - para fins deste estudo, o ULN para SGPT será definido como 45 U/L.

• Creatinina sérica ou plasmática Participantes 13 - 15 anos: homens ≤ 1,5 mg/dL, mulheres

  ≤ 1,4 mg/dL, participantes 16 - 17 anos: homens ≤ 1,7 mg/dL, mulheres ≤ 1,4 mg/dL; OU

• Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pela fórmula de Schwartz para participantes com níveis de creatinina acima dos limites descritos acima

  • Os efeitos do M6620 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes anticancerígenos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo participação. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração do M6620.
  • Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito (ou pai ou representante legal autorizado, se menor).

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia, imunoterapia, outra terapia experimental, cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) antes de entrar no estudo, ou participantes que não se recuperaram para ≤ Grau 1 ou linha de base das terapias administrado mais de 3 semanas antes (com exceção de 1. Alopecia e neuropatias periféricas que podem ser ≤ Grau 2 na entrada do estudo e 2. Anormalidades laboratoriais que não estão listadas em 3.1 e que não são consideradas clinicamente significativas [por exemplo, diminuição da contagem de linfócitos, anormalidades eletrolíticas]
• Participantes que receberam inibidores de tirosina quinase (TKIs) orais dentro de 5 meias-vidas de entrada no estudo.
• Participantes que já receberam tratamento com um inibidor de ATR, incluindo, entre outros, M6620 (VX-970).
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas não tratadas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Participantes com histórico de metástases cerebrais que foram tratados, não precisam mais de corticosteróides e estão estáveis ​​nas imagens por pelo menos um mês após o final do tratamento são permitidos.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao M6620.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o M6620 é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com M6620, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com M6620.
• Participantes HIV-positivos conhecidos são inelegíveis devido ao risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia potencialmente supressora da medula.
• Pacientes com histórico de outra malignidade são excluídos, com exceção de 1. pacientes que permanecem livres de doença por 3 anos e 2. carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma (por exemplo, basocelulares, carcinomas de células escamosas), câncer de tireoide de baixo risco.