M6620 (VX-970) bei ausgewählten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Teilnehmer, die sich für die Translational Lead-in Study anmelden:

• Für die Einschreibung in Kohorte T1: Die Teilnehmer müssen an metastasiertem oder progressivem LMS mit a) Behandlung mit mindestens einer vorherigen systemischen Therapie und b) ATRX-Mutation durch NGS leiden
• Für die Einschreibung in die Kohorten T2 oder T3: Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumor haben, für den keine kurative Standardtherapie verfügbar ist.
• Für die Einschreibung in Kohorte T2: Die Teilnehmer müssen eine abschneidende ATM-Mutation haben. Die Tests können mit dem DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot oder einer anderen CLIA-zertifizierten Methode durchgeführt werden.

• Für die Einschreibung in Kohorte T3 müssen die Teilnehmer über eine der folgenden Voraussetzungen verfügen (Tests können über das DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot oder ein anderes CLIA-zertifiziertes Labor durchgeführt werden):

  • Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2, von der vorhergesagt wird, dass sie schädlich ist oder vermutet wird (die bekanntermaßen oder vorhergesagt ist, dass sie schädlich ist/zu einem Funktionsverlust führt).
  • Eine somatische Mutation in BRCA1 oder BRCA2 oder eine andere Mutation innerhalb eines bekannten HR-Gens, einschließlich BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C oder RAD51D.
  • Eine MYC-Verstärkung von mehr als dem 6-fachen.
  • Als schädlich eingestufte FBXW7-Verkürzungs- oder Missense-Mutation.
  • CCNE1-Amplifikation um mehr als das 8-fache.
  • Eine ARID1A-Mutation, bestimmt durch das DFCI/BWH OncoPanel oder eine andere CLIA-zertifizierte Methode.
  • Andere (nicht aufgeführte) Mutationen innerhalb bekannter HR-Gene können mit Genehmigung des Hauptforschers des Standorts in Betracht gezogen werden.
• Für die Einschreibung in Kohorte T4 müssen die Teilnehmer ein GIST mit bekannter Mutation in SDHX-Genen oder Verlust der Expression von SDHX-Protein(en) haben, wie durch Standard-Pathologietests bestimmt. Eine vorherige Therapie ist nicht erforderlich.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60 %; KPS von 50 ist nicht zulässig)
• Die Teilnehmer müssen einen Tumor haben, der für eine Biopsie geeignet ist, und laut dem behandelnden Prüfer ein Kandidat für eine Tumorbiopsie sein. Der Patient muss bereit sein, sich für diese Studie einer neuen Tumorbiopsie zu unterziehen.
• Den Teilnehmern muss Archivgewebe zur Analyse zur Verfügung stehen. Teilnehmer ohne verfügbares Archivgewebe, die sich für die translationale Einführungsstudie anmelden, können stattdessen Gewebe aus der frischen Biopsie vor der Behandlung verwenden.

Teilnehmer, die sich für Phase II anmelden:

• Für die Aufnahme in Kohorte 1A: Die Teilnehmer müssen an einem metastasierten oder progressiven Osteosarkom leiden, das zuvor mit mindestens einer systemischen Therapie behandelt wurde.
• Für die Einschreibung in Kohorte 1B: Die Teilnehmer müssen an einem metastasierten oder progressiven Leiomyosarkom leiden, das zuvor mit mindestens einer systemischen Therapie behandelt wurde.
• Für die Einschreibung in die Kohorten 2–5: Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumor haben, für den keine kurative Standardtherapie verfügbar ist.
• Für die Einschreibung in Kohorte 2: Die Teilnehmer müssen eine abschneidende ATM-Mutation haben. Die Tests können mit dem DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot oder einer anderen CLIA-zertifizierten Methode durchgeführt werden.
• Für die Einschreibung in Kohorte 3A müssen die Teilnehmer eine Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 aufweisen, die voraussichtlich schädlich ist oder vermutet wird (von der bekannt ist oder vorhergesagt wird, dass sie schädlich ist/zu einem Funktionsverlust führt). Die Tests können über das DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot oder jedes CLIA-zertifizierte Labor durchgeführt werden.
• Für die Einschreibung in Kohorte 3B: Teilnehmer müssen eine somatische Mutation in BRCA1 oder BRCA2 oder eine andere Mutation innerhalb eines bekannten HR-Gens haben, einschließlich BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C oder RAD51D. Andere (nicht aufgeführte) Mutationen innerhalb bekannter HR-Gene können mit Genehmigung des Hauptforschers des Standorts in Betracht gezogen werden.
• Für die Einschreibung in Kohorte 4A müssen die Teilnehmer eine MYC-Amplifikation von mehr als dem Sechsfachen oder eine als schädlich eingestufte FBXW7-Verkürzungs- oder Missense-Mutation aufweisen, wie durch das DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot oder eine andere CLIA-zertifizierte Methode bestimmt.
• Für die Einschreibung in Kohorte 4B: Die Teilnehmer müssen eine CCNE1-Amplifikation von mehr als dem 8-fachen haben, bestimmt durch das DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot oder eine andere CLIA-zertifizierte Methode.
• Für die Einschreibung in Kohorte 5: Teilnehmer müssen eine ARID1A-Mutation haben, die durch das DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot oder eine andere CLIA-zertifizierte Methode bestimmt wurde.
• Für die Einschreibung in Kohorte 1A: Alter > 12
• Für die Einschreibung in die Kohorten 1B – 5: Alter ≥ 18
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %; KPS von 50 ist nicht zulässig) für Teilnehmer ≥ 16 Jahre, Lansky ≥ 50 % für Teilnehmer < 16 Jahre
• Den Teilnehmern muss Archivgewebe zur Analyse zur Verfügung stehen

Alle Teilnehmer:

• Wenn sich ein Teilnehmer aufgrund seines Mutationsstatus für mehr als eine Kohorte anmelden könnte, wird die Entscheidung über die Einschreibung in die Kohorte mit dem Hauptprüfarzt besprochen. Wenn ein Teilnehmer beispielsweise sowohl eine ATM-Mutation als auch eine FBXW7-Mutation aufweist und sich daher entweder für Kohorte 2 oder Kohorte 4A einschreiben könnte, wird die Entscheidung, für welche Kohorte er sich einschreibt, gemeinsam mit dem Hauptprüfer getroffen. Die Entscheidung, in welche Kohorte der Teilnehmer aufgenommen werden soll, muss vor Beginn der Studienbehandlung getroffen werden.
• Die Teilnehmer müssen eine nach RECIST 1.1 messbare Krankheit haben.
• Die Teilnehmer müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

Alle Teilnehmer:

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
• Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter

Erwachsene Teilnehmer (Alter ≥ 18 Jahre):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN; ODER

  • 5 × institutioneller ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
• Serum- oder Plasmakreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN, OR
• Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min nach Cockcroft-Gault-Gleichung für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über 1,5 × institutionellem ULN

Pädiatrische Teilnehmer (Alter < 18 Jahre):

• ALT (SGPT) ≤ 3 × institutionell (ULN)

  -Für die Zwecke dieser Studie wird der ULN für SGPT als 45 U/L definiert.

• Serum- oder Plasmakreatinin Teilnehmer 13–15 Jahre: Männer ≤ 1,5 mg/dl, Frauen

  ≤ 1,4 mg/dL, Teilnehmer 16 – 17 Jahre: Männer ≤ 1,7 mg/dL, Frauen ≤ 1,4 mg/dL; ODER

• Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 nach Schwartz-Formel für Teilnehmer mit Kreatininwerten über den oben beschriebenen Grenzwerten

  • Die Auswirkungen von M6620 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Krebsmedikamente bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer des Studiums zustimmen Beteiligung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der M6620-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen (oder ein Elternteil oder ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter, falls minderjährig).

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine Chemotherapie, Immuntherapie, andere Prüftherapie, größere Operation oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Teilnehmer, die sich von den Therapien nicht auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben mehr als 3 Wochen zuvor verabreicht (mit Ausnahme von 1. Alopezie und peripheren Neuropathien, die bei Studienbeginn ≤ Grad 2 sein können und 2. Laboranomalien, die nicht in 3.1 aufgeführt sind und die nicht als klinisch bedeutsam angesehen werden [z. B. verringerte Lymphozytenzahl, Elektrolytstörungen]
• Teilnehmer, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Studieneintritt orale Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) erhalten haben.
• Teilnehmer, die zuvor eine Behandlung mit einem ATR-Inhibitor erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf M6620 (VX-970).
• Teilnehmer mit bekannten unbehandelten Hirnmetastasen sollten aufgrund ihrer schlechten Prognose und der Tatsache, dass sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse beeinträchtigen würde, von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden. Zugelassen sind Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen, die behandelt wurden, keine Kortikosteroide mehr benötigen und bei der Bildgebung mindestens einen Monat nach Behandlungsende stabil waren.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie M6620 zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da M6620 ein Wirkstoff mit potenziell teratogener oder abtreibender Wirkung ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit M6620 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit M6620 behandelt wird.
• Bekanntermaßen HIV-positive Teilnehmer sind aufgrund des erhöhten Risikos tödlicher Infektionen bei Behandlung mit einer potenziell knochenmarksuppressiven Therapie nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von 1. Patienten, die 3 Jahre lang krankheitsfrei bleiben und 2. adäquat behandeltem Zervixkarzinom in situ, nicht-melanozytärem Hautkrebs (z. B. Basalzellen, Plattenepithelkarzinome), Schilddrüsenkrebs mit geringem Risiko.