M6620 (VX-970) i ​​udvalgte solide tumorer

Inklusionskriterier:

Deltagere, der tilmelder sig det translationelle indledende studie:

• For tilmelding til kohorte T1: deltagere skal have metastatisk eller progressiv LMS med a) behandling med mindst én tidligere systemisk terapi b) ATRX-mutation af NGS
• For tilmelding til kohorter T2 eller T3: Deltagerne skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden solid tumor, for hvilken der ikke findes nogen standard kurativ behandling.
• For tilmelding til kohorte T2: deltagere skal have en trunkerende ATM-mutation. Testning kan udføres via DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller enhver anden CLIA-certificeret metode.

• For tilmelding til kohorte T3 skal deltagerne have en af ​​følgende (testning kan gennemføres via DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller ethvert CLIA-certificeret laboratorium):

  • Kimlinjemutation i BRCA1 eller BRCA2, der forudsiges at være skadelig eller formodet skadelig (kendt eller forudsagt at være skadelig/føre til funktionstab).
  • En somatisk mutation i BRCA1 eller BRCA2 eller en anden mutation i et kendt HR-gen, herunder BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C eller RAD51D.
  • En MYC-amplifikation på mere end 6 gange.
  • FBXW7 trunkering eller missense mutation betegnet som skadelig.
  • CCNE1-amplifikation på mere end 8 gange.
  • En ARID1A-mutation som bestemt af DFCI/BWH OncoPanel eller enhver anden CLIA-certificeret metode.
  • Andre (ulistede) mutationer inden for kendte HR-gener kan overvejes med godkendelse fra stedets hovedinvestigator.
• For tilmelding til kohorte T4: deltagere skal have GIST med kendt mutation i SDHX-gener eller tab af ekspression af SDHX-protein(er), som bestemt ved standard patologiassays. Forudgående terapi er ikke påkrævet.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60 %; KPS på 50 er ikke tilladt)
• Deltagerne skal have en tumor modtagelig for biopsi og være en kandidat til tumorbiopsi ifølge den behandlende investigator. Patienten skal være villig til at gennemgå en ny tumorbiopsi til denne undersøgelse.
• Deltagerne skal have arkivvæv til rådighed til analyse. Deltagere uden tilgængeligt arkivvæv, der tilmelder sig den translationelle indledende undersøgelse, kan i stedet bruge væv fra den friske førbehandlingsbiopsi.

Deltagere, der tilmelder sig fase II:

• For tilmelding til kohorte 1A: deltagere skal have metastatisk eller progressiv osteosarkom behandlet med mindst én tidligere systemisk terapi.
• For tilmelding til kohorte 1B: deltagere skal have metastatisk eller progressiv leiomyosarkom behandlet med mindst én tidligere systemisk terapi.
• For tilmelding til kohorter 2 - 5: deltagerne skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden solid tumor, for hvilken der ikke er tilgængelig standard kurativ behandling.
• For tilmelding til kohorte 2: deltagere skal have en trunkerende ATM-mutation. Testning kan udføres via DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller enhver anden CLIA-certificeret metode.
• For tilmelding til kohorte 3A: deltagere skal have en kimlinjemutation i BRCA1 eller BRCA2, der forventes at være skadelig eller mistænkt skadelig (kendt eller forudsagt at være skadelig/føre til funktionstab). Testning kan udføres via DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller et hvilket som helst CLIA-certificeret laboratorium.
• For tilmelding til kohorte 3B: deltagere skal have en somatisk mutation i BRCA1 eller BRCA2, eller en anden mutation i et kendt HR-gen, herunder BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C eller RAD51D. Andre (ulistede) mutationer inden for kendte HR-gener kan overvejes med godkendelse fra stedets hovedinvestigator.
• For tilmelding til kohorte 4A: deltagere skal have en MYC-amplifikation på mere end 6 gange eller en FBXW7 trunkerings- eller missense-mutation udpeget som skadelig, som bestemt af DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller enhver anden CLIA-certificeret metode.
• For tilmelding til kohorte 4B: deltagere skal have en CCNE1-forstærkning på mere end 8 gange som bestemt af DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller enhver anden CLIA-certificeret metode.
• For tilmelding til kohorte 5: deltagere skal have en ARID1A-mutation som bestemt af DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller enhver anden CLIA-certificeret metode.
• For tilmelding til kohorte 1A: Alder > 12
• For tilmelding til kohorter 1B - 5: Alder ≥ 18 år
• ECOG præstationsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %; KPS på 50 er ikke tilladt) for deltagere ≥ 16 år, Lansky ≥ 50 % for deltagere < 16 år
• Deltagerne skal have arkivvæv til rådighed til analyse

Alle deltagere:

• Hvis en deltager kan tilmelde sig mere end én kohorte baseret på mutationsstatus, vil beslutningen om kohortetilmelding blive drøftet med den overordnede hovedinvestigator. For eksempel, hvis en deltager både har en ATM-mutation og en FBXW7-mutation og dermed kunne tilmelde sig enten kohorte 2 eller kohorte 4A, vil beslutningen om, hvilken kohorte der skal tilmeldes, blive truffet i samarbejde med den overordnede hovedefterforsker. Beslutningen om, hvilken årgang deltageren skal tilmeldes, skal træffes inden påbegyndelse af studiebehandling.
• Deltagerne skal have RECIST 1.1 målbar sygdom.
• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

Alle deltagere:

• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
• Blodplader ≥ 100.000/mcL
• Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN) for alder

Voksne deltagere (alder ≥ 18 år):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN; ELLER

  • 5 × institutionel ULN, hvis levermetastaser er til stede
• Serum eller plasma kreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN, ELLER
• Kreatininclearance ≥ 60 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligning for deltagere med kreatininniveauer over 1,5 × institutionel ULN

Pædiatriske deltagere (alder < 18 år):

• ALT (SGPT) ≤ 3 × institutionel (ULN)

  - i forbindelse med denne undersøgelse vil ULN for SGPT blive defineret som 45 U/L.

• Serum eller plasma kreatinin Deltagere 13 - 15 år: mænd ≤ 1,5 mg/dL, kvinder

  ≤ 1,4 mg/dL, deltagere 16 - 17 år: mænd ≤ 1,7 mg/dL, kvinder ≤ 1,4 mg/dL; ELLER

• Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 af Schwartz formel for deltagere med kreatininniveauer over grænserne beskrevet ovenfor

  • Virkningerne af M6620 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi anticancermidler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens varighed deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af M6620-administration.
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (eller forælder eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis mindreårig).

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, immunterapi, anden undersøgelsesterapi, større operation eller strålebehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller deltagere, der ikke er kommet sig til ≤ Grad 1 eller baseline fra behandlinger administreret mere end 3 uger før (med undtagelser af 1. Alopeci og perifere neuropatier, som kan være ≤ Grade 2 ved studiestart og 2. Laboratorieabnormiteter, der ikke er anført i 3.1, og som ikke anses for klinisk meningsfulde [f.eks. nedsat lymfocyttal, elektrolytabnormiteter]
• Deltagere, der har modtaget orale tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) inden for 5 halveringstider efter start af undersøgelsen.
• Deltagere, der tidligere har modtaget behandling med en ATR-hæmmer, inklusive men ikke begrænset til M6620 (VX-970).
• Deltagere med kendte ubehandlede hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Deltagere med en historie med hjernemetastaser, som er blevet behandlet, ikke længere har brug for kortikosteroider og har været stabile på billeddiagnostik i mindst en måned efter afslutningen af ​​behandlingen er tilladt.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som M6620.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi M6620 er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med M6620, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med M6620.
• Kendte HIV-positive deltagere er ikke kvalificerede på grund af den øgede risiko for dødelige infektioner, når de behandles med potentielt marvsuppressiv terapi.
• Patienter med en anamnese med en anden malignitet er udelukket med undtagelse af 1. patienter, der forbliver sygdomsfrie i 3 år og 2. tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ, ikke-melanom hudkræft (f.eks. basalcelle, pladecellekarcinomer), lavrisikokræft i skjoldbruskkirtlen.