M6620 (VX-970) i ​​utvalda solida tumörer

Inklusionskriterier:

Deltagare som anmäler sig till den translationella inledande studien:

• För inskrivning till kohort T1: deltagare måste ha metastatisk eller progressiv LMS med a) behandling med minst en tidigare systemisk terapi b) ATRX-mutation av NGS
• För inskrivning till kohorter T2 eller T3: deltagare måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad solid tumör för vilken ingen standardbehandling finns tillgänglig.
• För registrering till kohort T2: deltagare måste ha en trunkerande ATM-mutation. Testning kan slutföras via DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller någon annan CLIA-certifierad metod.

• För registrering till kohort T3 måste deltagarna ha något av följande (testning kan slutföras via DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller något CLIA-certifierat laboratorium):

  • Germlinemutation i BRCA1 eller BRCA2 som förutspås vara skadlig eller misstänkt skadlig (känd eller förutspådd vara skadlig/leda till funktionsförlust).
  • En somatisk mutation i BRCA1 eller BRCA2, eller annan mutation inom en känd HR-gen inklusive BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C eller RAD51D.
  • En MYC-förstärkning på mer än 6 gånger.
  • FBXW7 trunkering eller missense mutation betecknad som skadlig.
  • CCNE1-förstärkning på mer än 8 gånger.
  • En ARID1A-mutation som bestäms av DFCI/BWH OncoPanel eller någon annan CLIA-certifierad metod.
  • Andra (olistade) mutationer inom kända HR-gener kan övervägas med godkännande från platsens huvudutredare.
• För inskrivning till kohort T4: deltagare måste ha GIST med känd mutation i SDHX-gener eller förlust av uttryck av SDHX-protein(er), vilket bestäms av standardpatologianalyser. Förhandsbehandling krävs inte.
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60 %; KPS på 50 är inte tillåtet)
• Deltagarna måste ha en tumör som är mottaglig för biopsi och vara en kandidat för tumörbiopsi enligt den behandlande utredaren. Patienten måste vara villig att genomgå en ny tumörbiopsi för denna studie.
• Deltagarna måste ha arkivvävnad tillgänglig för analys. Deltagare utan tillgänglig arkivvävnad som registrerar sig för den translationella inledande studien kan istället använda vävnad från den färska biopsien före behandling.

Deltagare som anmäler sig till Fas II:

• För inskrivning till kohort 1A: deltagare måste ha metastaserande eller progressivt osteosarkom som behandlats med minst en tidigare systemisk terapi.
• För inskrivning till kohort 1B: deltagare måste ha metastaserande eller progressivt leiomyosarkom som behandlats med minst en tidigare systemisk terapi.
• För inskrivning till kohorter 2 - 5: deltagare måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad solid tumör för vilken ingen standardbehandling finns tillgänglig.
• För registrering till kohort 2: deltagare måste ha en trunkerande ATM-mutation. Testning kan slutföras via DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller någon annan CLIA-certifierad metod.
• För registrering till kohort 3A: deltagare måste ha en könscellsmutation i BRCA1 eller BRCA2 som förutspås vara skadlig eller misstänkt skadlig (känd eller förutspådd vara skadlig/leda till funktionsförlust). Testning kan slutföras via DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller något CLIA-certifierat laboratorium.
• För registrering till kohort 3B: deltagare måste ha en somatisk mutation i BRCA1 eller BRCA2, eller en annan mutation inom en känd HR-gen inklusive BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C eller RAD51D. Andra (olistade) mutationer inom kända HR-gener kan övervägas med godkännande från platsens huvudutredare.
• För registrering till kohort 4A: deltagare måste ha en MYC-förstärkning på mer än 6 gånger eller en FBXW7 trunkering eller missense-mutation betecknad som skadlig, enligt bestämningen av DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller någon annan CLIA-certifierad metod.
• För registrering till kohort 4B: deltagare måste ha en CCNE1-förstärkning på mer än 8-faldigt enligt bestämningen av DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller någon annan CLIA-certifierad metod.
• För registrering till kohort 5: deltagare måste ha en ARID1A-mutation som bestäms av DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller någon annan CLIA-certifierad metod.
• För inskrivning till kohort 1A: Ålder > 12
• För inskrivning till kohorter 1B - 5: Ålder ≥ 18
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %; KPS på 50 är inte tillåtet) för deltagare ≥ 16 år, Lansky ≥ 50 % för deltagare < 16 år
• Deltagarna måste ha arkivvävnad tillgänglig för analys

Alla deltagare:

• Om någon deltagare skulle kunna anmäla sig till mer än en kohort baserat på mutationsstatus, kommer beslutet om kohortregistrering att diskuteras med den övergripande huvudutredaren. Till exempel, om en deltagare har både en ATM-mutation och en FBXW7-mutation och därmed kan registrera sig för antingen Cohort 2 eller Cohort 4A, kommer beslutet om vilken kohort att registrera sig till att fattas i samarbete med den övergripande huvudutredaren. Beslut om vilken kohort deltagaren ska skrivas in på måste fattas innan studiebehandlingen påbörjas.
• Deltagare måste ha RECIST 1.1 mätbar sjukdom.
• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

Alla deltagare:

• Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
• Trombocyter ≥ 100 000/mcL
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN) för ålder

Vuxna deltagare (ålder ≥ 18 år):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN; ELLER

  • 5 × institutionell ULN om levermetastaser finns
• Serum- eller plasmakreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN, ELLER
• Kreatininclearance ≥ 60 mL/min enligt Cockcroft-Gaults ekvation för deltagare med kreatininnivåer över 1,5 × institutionell ULN

Pediatriska deltagare (ålder < 18 år):

• ALT (SGPT) ≤ 3 × institutionell (ULN)

  -för syftet med denna studie kommer ULN för SGPT att definieras som 45 U/L.

• Serum- eller plasmakreatinindeltagare 13 - 15 år: män ≤ 1,5 mg/dL, kvinnor

  ≤ 1,4 mg/dL, deltagare 16 - 17 år: män ≤ 1,7 mg/dL, kvinnor ≤ 1,4 mg/dL; ELLER

• Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 enligt Schwartz formel för deltagare med kreatininnivåer över gränserna som beskrivs ovan

  • Effekterna av M6620 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom anticancermedel är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under studietidens varaktighet deltagande. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av M6620.
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke (eller förälder eller juridiskt auktoriserad representant, om minderårig).

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi, immunterapi, annan undersökningsterapi, större operation eller strålbehandling inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien, eller deltagare som inte har återhämtat sig till ≤ grad 1 eller baslinje från behandlingar administrerat mer än 3 veckor innan (med undantag för 1. Alopeci och perifera neuropatier som kan vara ≤ Grad 2 vid studiestart och 2. Laboratorieavvikelser som inte är listade i 3.1 och som inte anses vara kliniskt betydelsefulla [t.ex. minskat antal lymfocyter, elektrolytavvikelser]
• Deltagare som har fått orala tyrosinkinashämmare (TKI) inom 5 halveringstider från studiestart.
• Deltagare som tidigare har fått behandling med en ATR-hämmare, inklusive men inte begränsat till M6620 (VX-970).
• Deltagare med kända obehandlade hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Deltagare med en historia av hjärnmetastaser som har behandlats, inte längre behöver kortikosteroider och som har varit stabila på bildbehandling i minst en månad efter avslutad behandling är tillåtna.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som M6620.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom M6620 är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med M6620, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med M6620.
• Kända HIV-positiva deltagare är inte berättigade på grund av den ökade risken för dödliga infektioner när de behandlas med potentiellt märgsdämpande terapi.
• Patienter med en anamnes på annan malignitet exkluderas med undantag för 1. patienter som förblir sjukdomsfria i 3 år och 2. adekvat behandlat cervixcarcinom in situ, icke-melanom hudcancer (t.ex. basalcell, skivepitelcancer), sköldkörtelcancer med låg risk.