M6620 (VX-970) valikoiduissa kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

Käännöstyön alkututkimukseen ilmoittautuvat osallistujat:

• Ilmoittautuminen kohorttiin T1: osallistujilla on oltava metastaattinen tai progressiivinen LMS ja a) hoito vähintään yhdellä aikaisemmalla systeemisellä hoidolla b) NGS:n aiheuttama ATRX-mutaatio
• Ilmoittautuminen kohortteihin T2 tai T3: osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jolle ei ole saatavilla tavanomaista parantavaa hoitoa.
• Ilmoittautuminen kohorttiin T2: osallistujilla on oltava katkaiseva ATM-mutaatio. Testaus voidaan suorittaa DFCI/BWH OncoPanel-, MGH SNaPshot- tai millä tahansa muulla CLIA-sertifioidulla menetelmällä.

• Ilmoittautuakseen kohorttiin T3 osallistujilla on oltava jokin seuraavista (testaus voidaan suorittaa DFCI/BWH OncoPanelin, MGH SNaPshotin tai minkä tahansa CLIA-sertifioidun laboratorion kautta):

  • Sukulinjamutaatio BRCA1:ssä tai BRCA2:ssa, jonka ennustetaan olevan vahingollinen tai epäillään haitalliseksi (tiedetään tai ennustetaan olevan haitallinen/johtavan toiminnan menettämiseen).
  • Somaattinen mutaatio BRCA1:ssä tai BRCA2:ssa tai muu mutaatio tunnetussa HR-geenissä, mukaan lukien BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C tai RAD51D.
  • Yli 6-kertainen MYC-vahvistus.
  • FBXW7:n typistävä tai missense-mutaatio, joka on määritelty haitalliseksi.
  • CCNE1-vahvistus yli 8-kertainen.
  • ARID1A-mutaatio, joka on määritetty DFCI/BWH OncoPanelilla tai millä tahansa muulla CLIA-sertifioidulla menetelmällä.
  • Muita (listaamattomia) mutaatioita tunnetuissa HR-geeneissä voidaan harkita päätutkijan luvalla.
• Ilmoittautuminen kohorttiin T4: osallistujilla on oltava GIST, jossa on tunnettu mutaatio SDHX-geeneissä tai SDHX-proteiinin (-proteiinien) ilmentymisen häviäminen standardipatologiamääritysten mukaisesti. Aikaisempaa hoitoa ei tarvita.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60 %; KPS 50 ei ole sallittu)
• Osallistujilla on oltava kasvain, joka voidaan tehdä biopsialla, ja heidän tulee olla ehdokas kasvainbiopsiaan hoitavan tutkijan mukaan. Potilaan on oltava valmis ottamaan uusi kasvainbiopsia tätä tutkimusta varten.
• Osallistujilla on oltava arkistokudos saatavilla analysointia varten. Osallistujat, joilla ei ole saatavilla olevaa arkistokudosta, jotka ovat ilmoittautuneet translaatioon johtavaan tutkimukseen, voivat sen sijaan käyttää kudosta tuoreesta esikäsittelybiopsiasta.

Vaiheeseen II ilmoittautuvat osallistujat:

• Ilmoittautuminen kohorttiin 1A: osallistujilla on oltava metastaattinen tai progressiivinen osteosarkooma, joka on hoidettu vähintään yhdellä aikaisemmalla systeemisellä hoidolla.
• Ilmoittautuminen kohorttiin 1B: osallistujilla on oltava metastaattinen tai progressiivinen leiomyosarkooma, joka on hoidettu vähintään yhdellä aikaisemmalla systeemisellä hoidolla.
• Ilmoittautuminen kohortteihin 2–5: osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jolle ei ole saatavilla tavanomaista parantavaa hoitoa.
• Ilmoittautuminen kohorttiin 2: osallistujilla on oltava katkaiseva ATM-mutaatio. Testaus voidaan suorittaa DFCI/BWH OncoPanel-, MGH SNaPshot- tai millä tahansa muulla CLIA-sertifioidulla menetelmällä.
• Ilmoittautuminen kohorttiin 3A: osallistujilla on oltava ituradan mutaatio BRCA1:ssä tai BRCA2:ssa, jonka ennustetaan olevan haitallinen tai jonka epäillään olevan haitallinen (joka tiedetään tai ennustetaan olevan haitallinen/johtaa toiminnan menettämiseen). Testaus voidaan suorittaa DFCI/BWH OncoPanelin, MGH SNaPshotin tai minkä tahansa CLIA-sertifioidun laboratorion kautta.
• Ilmoittautuminen kohorttiin 3B: osallistujilla on oltava somaattinen mutaatio BRCA1:ssä tai BRCA2:ssa tai muussa tunnetussa HR-geenissä, mukaan lukien BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C tai RAD51D. Muita (listaamattomia) mutaatioita tunnetuissa HR-geeneissä voidaan harkita päätutkijan luvalla.
• Ilmoittautuminen kohorttiin 4A: osallistujilla on oltava yli 6-kertainen MYC-vahvistus tai FBXW7-katkaisu- tai missense-mutaatio, joka on luokiteltu haitalliseksi DFCI/BWH OncoPanelin, MGH SNaPshotin tai minkä tahansa muun CLIA-sertifioidun menetelmän mukaan.
• Ilmoittautuminen kohorttiin 4B: osallistujilla on oltava yli 8-kertainen CCNE1-vahvistus DFCI/BWH OncoPanel-, MGH SNaPshot- tai millä tahansa muulla CLIA-sertifioidulla menetelmällä määritettynä.
• Ilmoittautuminen kohorttiin 5: osallistujilla on oltava ARID1A-mutaatio, joka on määritetty DFCI/BWH OncoPanel-, MGH SNaPshot- tai millä tahansa muulla CLIA-sertifioidulla menetelmällä.
• Ilmoittautuminen kohorttiin 1A: Ikä > 12
• Ilmoittautuminen kohortteihin 1B–5: Ikä ≥ 18
• ECOG-suorituskyky ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %; KPS 50 ei sallittu) ≥ 16-vuotiaille osallistujille, Lansky ≥ 50 % alle 16-vuotiaille osallistujille
• Osallistujilla on oltava arkistokudos saatavilla analysointia varten

Kaikki osallistujat:

• Jos joku osallistuja voisi ilmoittautua useampaan kuin yhteen kohorttiin mutaatiostatuksen perusteella, kohortin ilmoittautumispäätöksestä keskustellaan yleisen päätutkijan kanssa. Esimerkiksi, jos osallistujalla on sekä ATM-mutaatio että FBXW7-mutaatio ja hän voi siten ilmoittautua joko kohorttiin 2 tai kohorttiin 4A, päätös siitä, mihin kohorttiin ilmoittautua, tehdään yhdessä päätutkijan kanssa. Päätös siitä, mihin kohorttiin osallistuja tulee ilmoittautua, on tehtävä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Osallistujilla tulee olla mitattavissa oleva RECIST 1.1 -sairaus.
• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

Kaikki osallistujat:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
• Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) iän mukaan

Aikuiset osallistujat (ikä ≥ 18 vuotta):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × laitoksen ULN; TAI

  • 5 × laitoksen ULN, jos maksametastaaseja esiintyy
• Seerumin tai plasman kreatiniini ≤ 1,5 × laitoksen ULN, OR
• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan osallistujille, joiden kreatiniinitaso on yli 1,5 × laitoksen ULN

Pediatriset osallistujat (ikä < 18 vuotta):

• ALT (SGPT) ≤ 3 × institutionaalinen (ULN)

  - Tässä tutkimuksessa SGPT:n ULN määritellään arvoksi 45 U/L.

• Seerumin tai plasman kreatiniini Osallistujat 13 - 15 vuotta: miehet ≤ 1,5 mg/dl, naiset

  ≤ 1,4 mg/dl, osallistujat 16 - 17 vuotta: miehet ≤ 1,7 mg/dl, naiset ≤ 1,4 mg/dl; TAI

• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m2 Schwartzin kaavan mukaan osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää yllä kuvatut rajat

  • M6620:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska syöpälääkkeiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimuksen ajan osallistuminen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukautta M6620-annon päättymisen jälkeen.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai vanhempi tai laillinen edustaja, jos alaikäinen).

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, immuunihoitoa, muuta tutkimushoitoa, suurta leikkausta tai sädehoitoa 3 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, tai osallistujat, jotka eivät ole toipuneet ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon hoidoista annettu yli 3 viikkoa ennen (poikkeuksena 1. Hiustenlähtö ja perifeeriset neuropatiat, jotka voivat olla ≤ aste 2 tutkimukseen aloitettaessa ja 2. Laboratorioarvojen poikkeavuudet, joita ei ole lueteltu kohdassa 3.1 ja joita ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä [esim. vähentynyt lymfosyyttien määrä, elektrolyyttihäiriöt]
• Osallistujat, jotka ovat saaneet suun kautta otettavia tyrosiinikinaasin estäjiä (TKI:t) viiden puoliintumisajan sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
• Osallistujat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa ATR-estäjillä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, M6620 (VX-970).
• Osallistujat, joilla tiedetään hoitamattomia aivometastaaseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Osallistujat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, jotka on hoidettu, eivät enää tarvitse kortikosteroideja ja joiden kuvantaminen on pysynyt vakaana vähintään kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen, ovat sallittuja.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin M6620.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska M6620 on aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin M6620:lla hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan M6620:lla.
• Tunnetut HIV-positiiviset osallistujat eivät ole tukikelpoisia, koska tappavien infektioiden riski kasvaa, kun heitä hoidetaan mahdollisesti luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, suljetaan pois lukuun ottamatta 1. potilaita, jotka pysyvät taudista vapaana 3 vuotta ja 2. asianmukaisesti hoidettua kohdunkaulan karsinoomaa in situ, ei-melanoomaa ihosyöpää (esim. tyvisolusyöpä, okasolusyöpä), matalariskinen kilpirauhassyöpä.