M6620 (VX-970) in geselecteerde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

Deelnemers die zich inschrijven voor de translationele inleidende studie:

• Voor opname in cohort T1: deelnemers moeten gemetastaseerde of progressieve LMS hebben met a) behandeling met ten minste één eerdere systemische therapie b) ATRX-mutatie door NGS
• Voor opname in cohort T2 of T3: deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumor hebben waarvoor geen standaard curatieve therapie beschikbaar is.
• Voor inschrijving in cohort T2: deelnemers moeten een afkappende ATM-mutatie hebben. Testen kan worden voltooid via het DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot of een andere CLIA-gecertificeerde methode.

• Voor inschrijving in cohort T3 moeten deelnemers een van de volgende hebben (testen kan worden voltooid via het DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot of een CLIA-gecertificeerd laboratorium):

  • Kiembaanmutatie in BRCA1 of BRCA2 waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is of waarvan wordt vermoed dat deze schadelijk is (waarvan bekend is of waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is/leidt tot functieverlies).
  • Een somatische mutatie in BRCA1 of BRCA2, of een andere mutatie binnen een bekend HR-gen waaronder BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C of RAD51D.
  • Een MYC-amplificatie van meer dan 6-voudig.
  • FBXW7 afkappende of missense mutatie aangeduid als schadelijk.
  • CCNE1-versterking van meer dan 8-voudig.
  • Een ARID1A-mutatie zoals bepaald door het DFCI/BWH OncoPanel of een andere CLIA-gecertificeerde methode.
  • Andere (niet-vermelde) mutaties binnen bekende HR-genen kunnen worden overwogen met goedkeuring van de hoofdonderzoeker van de locatie.
• Voor opname in cohort T4: deelnemers moeten GIST hebben met bekende mutatie in SDHX-genen of verlies van expressie van SDHX-eiwit(ten), zoals bepaald door middel van standaard pathologietesten. Voorafgaande therapie is niet vereist.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60%; KPS van 50 is niet toegestaan)
• Deelnemers moeten een tumor hebben die vatbaar is voor biopsie en volgens de behandelend onderzoeker in aanmerking komen voor een tumorbiopsie. De patiënt moet bereid zijn om voor dit onderzoek een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan.
• Deelnemers moeten archiefmateriaal beschikbaar hebben voor analyse. Deelnemers zonder beschikbaar archiefmateriaal dat zich inschrijft voor het translationele inleidende onderzoek, kunnen in plaats daarvan weefsel gebruiken van de verse biopsie vóór de behandeling.

Deelnemers die zich inschrijven voor fase II:

• Voor opname in cohort 1A: deelnemers moeten gemetastaseerd of progressief osteosarcoom hebben dat is behandeld met ten minste één eerdere systemische therapie.
• Voor opname in cohort 1B: deelnemers moeten gemetastaseerd of progressief leiomyosarcoom hebben dat is behandeld met ten minste één eerdere systemische therapie.
• Voor opname in cohorten 2 - 5: deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumor hebben waarvoor geen standaard curatieve therapie beschikbaar is.
• Voor inschrijving in cohort 2: deelnemers moeten een afkappende ATM-mutatie hebben. Testen kan worden voltooid via het DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot of een andere CLIA-gecertificeerde methode.
• Voor inschrijving in cohort 3A: deelnemers moeten een kiembaanmutatie hebben in BRCA1 of BRCA2 waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is of waarvan wordt vermoed dat deze schadelijk is (waarvan bekend is of waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is/tot functieverlies leidt). Testen kan worden uitgevoerd via het DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot of een CLIA-gecertificeerd laboratorium.
• Voor inschrijving in cohort 3B: deelnemers moeten een somatische mutatie hebben in BRCA1 of BRCA2, of een andere mutatie binnen een bekend HR-gen waaronder BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C of RAD51D. Andere (niet-vermelde) mutaties binnen bekende HR-genen kunnen worden overwogen met goedkeuring van de hoofdonderzoeker van de locatie.
• Voor inschrijving in cohort 4A: deelnemers moeten een MYC-amplificatie hebben van meer dan 6-voudig of een FBXW7 afkappende of missense mutatie die als schadelijk is aangemerkt, zoals bepaald door het DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot of een andere CLIA-gecertificeerde methode.
• Voor inschrijving in cohort 4B: deelnemers moeten een CCNE1-amplificatie hebben van meer dan 8 keer zoals bepaald door het DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot of een andere CLIA-gecertificeerde methode.
• Voor inschrijving in cohort 5: deelnemers moeten een ARID1A-mutatie hebben zoals bepaald door het DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot of een andere CLIA-gecertificeerde methode.
• Voor inschrijving in cohort 1A: Leeftijd > 12
• Voor inschrijving in cohorten 1B t/m 5: leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%; KPS van 50 is niet toegestaan) voor deelnemers ≥ 16 jaar, Lansky ≥ 50% voor deelnemers < 16 jaar
• Deelnemers moeten archiefmateriaal beschikbaar hebben voor analyse

Alle deelnemers:

• Als een deelnemer zich zou kunnen inschrijven voor meer dan één cohort op basis van de mutatiestatus, zal de beslissing over cohortinschrijving worden besproken met de algemeen hoofdonderzoeker. Als een deelnemer bijvoorbeeld zowel een ATM-mutatie als een FBXW7-mutatie heeft en dus kan worden ingeschreven voor cohort 2 of cohort 4A, wordt de beslissing voor welk cohort hij wordt ingeschreven in overleg met de hoofdonderzoeker genomen. De beslissing in welk cohort de deelnemer moet worden ingeschreven, moet worden genomen voordat de studiebehandeling wordt gestart.
• Deelnemers moeten RECIST 1.1 meetbare ziekte hebben.
• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

Alle deelnemers:

• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd

Volwassen deelnemers (leeftijd ≥ 18 jaar):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN; OF

  • 5 × institutionele ULN als levermetastasen aanwezig zijn
• Serum- of plasmacreatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN, OF
• Creatinineklaring ≥ 60 ml/min door Cockcroft-Gault-vergelijking voor deelnemers met creatininewaarden boven 1,5 × institutionele ULN

Pediatrische deelnemers (leeftijd < 18 jaar):

• ALT (SGPT) ≤ 3 × institutioneel (ULN)

  -voor deze studie wordt de ULN voor SGPT gedefinieerd als 45 U/L.

• Serum- of plasmacreatinine Deelnemers 13 - 15 jaar: mannen ≤ 1,5 mg/dL, vrouwen

  ≤ 1,4 mg/dL, deelnemers 16 - 17 jaar: mannen ≤ 1,7 mg/dL, vrouwen ≤ 1,4 mg/dL; OF

• Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 volgens de formule van Schwartz voor deelnemers met creatininewaarden boven de hierboven beschreven limieten

  • De effecten van M6620 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat antikankermiddelen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek. deelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van M6620.
  • Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen (of ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien minderjarig).

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, immuuntherapie, andere onderzoekstherapie, grote operatie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, of deelnemers die niet zijn hersteld tot ≤ Graad 1 of baseline van therapieën toegediend meer dan 3 weken voorafgaand aan de studie (met uitzondering van 1. Alopecia en perifere neuropathieën die ≤ Graad 2 kunnen zijn bij aanvang van het onderzoek en 2. Laboratoriumafwijkingen die niet zijn vermeld in 3.1 en die niet als klinisch relevant worden beschouwd [bijv. verlaagd aantal lymfocyten, elektrolytenafwijkingen]
• Deelnemers die orale tyrosinekinaseremmers (TKI's) hebben gekregen binnen 5 halfwaardetijden na aanvang van het onderzoek.
• Deelnemers die eerder zijn behandeld met een ATR-remmer, inclusief maar niet beperkt tot M6620 (VX-970).
• Deelnemers met bekende onbehandelde hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Deelnemers met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen die zijn behandeld, geen corticosteroïden meer nodig hebben en stabiel zijn op beeldvorming gedurende ten minste een maand na het einde van de behandeling, zijn toegestaan.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als M6620.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat M6620 een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met M6620, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met M6620.
• Bekende hiv-positieve deelnemers komen niet in aanmerking vanwege het verhoogde risico op dodelijke infecties bij behandeling met mogelijk mergonderdrukkende therapie.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit worden uitgesloten met uitzondering van 1. patiënten die 3 jaar ziektevrij blijven en 2. adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ, niet-melanoom huidkanker (bijv. basaalcelcarcinomen, plaveiselcelcarcinomen), schildklierkanker met een laag risico.