M6620 (VX-970) dans certaines tumeurs solides

Critère d'intégration:

Participants s'inscrivant à l'étude préliminaire translationnelle :

• Pour l'inscription à la cohorte T1 : les participants doivent avoir un LMS métastatique ou progressif avec a) un traitement avec au moins un traitement systémique antérieur b) une mutation ATRX par NGS
• Pour l'inscription aux cohortes T2 ou T3 : les participants doivent avoir une tumeur solide avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement pour laquelle aucun traitement curatif standard n'est disponible.
• Pour l'inscription à la cohorte T2 : les participants doivent avoir une mutation ATM tronquante. Les tests peuvent être effectués via le DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot ou toute autre méthode certifiée CLIA.

• Pour l'inscription à la cohorte T3, les participants doivent avoir l'un des éléments suivants (les tests peuvent être effectués via le DFCI/BWH OncoPanel, le MGH SNaPshot ou tout laboratoire certifié CLIA) :

  • Mutation germinale dans BRCA1 ou BRCA2 qui est prédite comme délétère ou suspectée d'être délétère (connue ou prédite comme étant préjudiciable/entraînant une perte de fonction).
  • Une mutation somatique dans BRCA1 ou BRCA2, ou une autre mutation dans un gène HR connu, y compris BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C ou RAD51D.
  • Une amplification MYC supérieure à 6 fois.
  • Mutation tronquante ou faux-sens de FBXW7 désignée comme délétère.
  • Amplification CCNE1 supérieure à 8 fois.
  • Une mutation ARID1A telle que déterminée par le DFCI/BWH OncoPanel ou toute autre méthode certifiée CLIA.
  • D'autres mutations (non répertoriées) dans les gènes HR connus peuvent être envisagées avec l'approbation du chercheur principal du site.
• Pour l'inscription à la cohorte T4 : les participants doivent avoir un GIST avec une mutation connue dans les gènes SDHX ou une perte d'expression de la ou des protéines SDHX, comme déterminé par des tests de pathologie standard. Un traitement préalable n'est pas nécessaire.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60 % ; un KPS de 50 n'est pas autorisé)
• Les participants doivent avoir une tumeur susceptible d'être biopsiée et être candidats à une biopsie tumorale selon l'investigateur traitant. Le patient doit être prêt à subir une nouvelle biopsie tumorale pour cette étude.
• Les participants doivent disposer de tissus d'archives disponibles pour analyse. Les participants sans tissus d'archives disponibles s'inscrivant à l'étude préliminaire translationnelle peuvent utiliser à la place des tissus provenant de la biopsie fraîche de prétraitement.

Participants s'inscrivant à la phase II :

• Pour l'inscription à la cohorte 1A : les participants doivent avoir un ostéosarcome métastatique ou progressif traité avec au moins un traitement systémique antérieur.
• Pour l'inscription à la cohorte 1B : les participants doivent avoir un léiomyosarcome métastatique ou progressif traité avec au moins un traitement systémique antérieur.
• Pour l'inscription aux cohortes 2 à 5 : les participants doivent avoir une tumeur solide avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement pour laquelle aucun traitement curatif standard n'est disponible.
• Pour l'inscription à la cohorte 2 : les participants doivent avoir une mutation ATM tronquante. Les tests peuvent être effectués via le DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot ou toute autre méthode certifiée CLIA.
• Pour l'inscription à la cohorte 3A : les participants doivent avoir une mutation germinale dans BRCA1 ou BRCA2 qui est prédite comme délétère ou suspectée délétère (connue ou prédite comme étant préjudiciable/entraînant une perte de fonction). Les tests peuvent être effectués via le DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot ou tout laboratoire certifié CLIA.
• Pour l'inscription à la cohorte 3B : les participants doivent avoir une mutation somatique dans BRCA1 ou BRCA2, ou une autre mutation dans un gène HR connu, y compris BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C ou RAD51D. D'autres mutations (non répertoriées) dans les gènes HR connus peuvent être envisagées avec l'approbation du chercheur principal du site.
• Pour l'inscription à la cohorte 4A : les participants doivent avoir une amplification MYC supérieure à 6 fois ou une mutation tronquante ou faux-sens FBXW7 désignée comme délétère, comme déterminé par le DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot ou toute autre méthode certifiée CLIA.
• Pour l'inscription à la cohorte 4B : les participants doivent avoir une amplification CCNE1 supérieure à 8 fois, comme déterminé par le DFCI/BWH OncoPanel, le MGH SNaPshot ou toute autre méthode certifiée CLIA.
• Pour l'inscription à la cohorte 5 : les participants doivent avoir une mutation ARID1A telle que déterminée par le DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot ou toute autre méthode certifiée CLIA.
• Pour l'inscription à la cohorte 1A : Âge > 12
• Pour l'inscription aux cohortes 1B - 5 : Âge ≥ 18
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 % ; KPS de 50 n'est pas autorisé) pour les participants ≥ 16 ans, Lansky ≥ 50 % pour les participants < 16 ans
• Les participants doivent avoir des tissus d'archives disponibles pour analyse

Tous les participants:

• Si un participant pouvait s'inscrire à plus d'une cohorte en fonction de son statut mutationnel, la décision d'inscription de la cohorte sera discutée avec le chercheur principal général. Par exemple, si un participant présente à la fois une mutation ATM et une mutation FBXW7 et peut donc s'inscrire à la cohorte 2 ou à la cohorte 4A, la décision de la cohorte à laquelle s'inscrire sera prise en collaboration avec le chercheur principal général. La décision quant à la cohorte dans laquelle le participant doit être inscrit doit être prise avant le début du traitement de l'étude.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable RECIST 1.1.
• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

Tous les participants:

• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
• Plaquettes ≥ 100 000/mcL
• Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) pour l'âge

Participants adultes (âge ≥ 18 ans) :

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle ; OU

  • 5 × LSN institutionnelle si des métastases hépatiques sont présentes
• Créatinine sérique ou plasmatique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle, OU
• Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault pour les participants ayant des taux de créatinine supérieurs à 1,5 × LSN institutionnelle

Participants pédiatriques (âge < 18 ans) :

• ALT (SGPT) ≤ 3 × institutionnel (LSN)

  -pour les besoins de cette étude, la LSN pour SGPT sera définie comme 45 U/L.

• Créatinine sérique ou plasmatique Participants de 13 à 15 ans : hommes ≤ 1,5 mg/dL, femmes

  ≤ 1,4 mg/dL, participants de 16 à 17 ans : hommes ≤ 1,7 mg/dL, femmes ≤ 1,4 mg/dL ; OU

• Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 selon la formule de Schwartz pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs aux limites décrites ci-dessus

  • Les effets du M6620 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents anticancéreux sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de l'étude participation. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration du M6620.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé (ou parent ou représentant légal, si mineur).

Critère d'exclusion:

• Participants qui ont subi une chimiothérapie, une immunothérapie, une autre thérapie expérimentale, une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude, ou les participants qui n'ont pas récupéré à ≤ Grade 1 ou à la ligne de base des thérapies administré plus de 3 semaines avant (à l'exception de 1. Alopécie et neuropathies périphériques qui peuvent être ≤ Grade 2 à l'entrée dans l'étude et 2. Anomalies de laboratoire qui ne sont pas répertoriées en 3.1 et qui ne sont pas considérées comme cliniquement significatives [par ex. diminution du nombre de lymphocytes, anomalies électrolytiques]
• Participants ayant reçu des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) par voie orale dans les 5 demi-vies suivant l'entrée dans l'étude.
• Les participants qui ont déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de l'ATR, y compris, mais sans s'y limiter, le M6620 (VX-970).
• Les participants présentant des métastases cérébrales non traitées connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les participants ayant des antécédents de métastases cérébrales qui ont été traités, ne nécessitent plus de corticostéroïdes et sont stables à l'imagerie depuis au moins un mois après la fin du traitement sont autorisés.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à M6620.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le M6620 est un agent pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le M6620, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le M6620.
• Les participants séropositifs connus ne sont pas éligibles en raison du risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie potentiellement anti-médullaire.
• Les patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne sont exclus à l'exception 1. des patients qui restent sans maladie pendant 3 ans et 2. d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanome (par ex. carcinomes basocellulaires, épidermoïdes), cancer de la thyroïde à faible risque.