M6620 (VX-970) w wybranych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy zapisujący się na translacyjne badanie wprowadzające:

• W celu włączenia do kohorty T1: uczestnicy muszą mieć przerzutowy lub postępujący LMS z a) leczeniem co najmniej jedną wcześniejszą terapią systemową b) mutacją ATRX przez NGS
• W celu włączenia do kohort T2 lub T3: uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego zaawansowanego guza litego, dla którego nie jest dostępna standardowa terapia lecznicza.
• Aby zapisać się do kohorty T2: uczestnicy muszą mieć skróconą mutację ATM. Testy można przeprowadzić za pomocą DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot lub dowolnej innej metody certyfikowanej przez CLIA.

• Aby zostać włączonym do kohorty T3, uczestnicy muszą posiadać jedno z poniższych kryteriów (testy można wykonać za pośrednictwem DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot lub dowolnego laboratorium certyfikowanego przez CLIA):

  • Mutacja germinalna genu BRCA1 lub BRCA2, która może być szkodliwa lub podejrzewana o szkodliwą (znaną lub przewidywaną jako szkodliwa/prowadząca do utraty funkcji).
  • Mutacja somatyczna w BRCA1 lub BRCA2 lub inna mutacja w obrębie znanego genu HR, w tym BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C lub RAD51D.
  • Amplifikacja MYC większa niż 6-krotna.
  • Mutacja obcinająca FBXW7 lub zmiana sensu oznaczona jako szkodliwa.
  • Amplifikacja CCNE1 większa niż 8-krotna.
  • Mutacja ARID1A określona przez DFCI/BWH OncoPanel lub inną metodę z certyfikatem CLIA.
  • Inne (niewymienione) mutacje w obrębie znanych genów HR można rozważyć za zgodą głównego badacza ośrodka.
• W celu włączenia do kohorty T4: uczestnicy muszą mieć GIST ze znaną mutacją w genach SDHX lub utratą ekspresji białka (białek) SDHX, co określono za pomocą standardowych testów patologicznych. Wcześniejsza terapia nie jest wymagana.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan wydajności ECOG ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60%; KPS 50 jest niedozwolone)
• Uczestnicy muszą mieć guza nadającego się do biopsji i być kandydatem do biopsji guza według prowadzącego badacza. W tym badaniu pacjent musi wyrazić chęć poddania się świeżej biopsji guza.
• Uczestnicy muszą mieć dostęp do archiwalnych tkanek do analizy. Uczestnicy, którzy nie mają dostępnej tkanki archiwalnej, zapisani do wstępnego badania translacyjnego, mogą zamiast tego użyć tkanki ze świeżej biopsji wykonanej przed leczeniem.

Uczestnicy zapisani do fazy II:

• W celu włączenia do kohorty 1A: uczestnicy muszą mieć przerzutowego lub postępującego kostniakomięsaka leczonego co najmniej jedną wcześniejszą terapią ogólnoustrojową.
• W celu włączenia do kohorty 1B: uczestnicy muszą mieć przerzutowego lub postępującego mięśniakomięsaka gładkokomórkowego leczonego co najmniej jedną wcześniejszą terapią systemową.
• W celu włączenia do kohort 2–5: uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego zaawansowanego guza litego, dla którego nie jest dostępna standardowa terapia lecznicza.
• W przypadku rejestracji do kohorty 2: uczestnicy muszą mieć skróconą mutację ATM. Testy można przeprowadzić za pomocą DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot lub dowolnej innej metody certyfikowanej przez CLIA.
• W celu włączenia do kohorty 3A: uczestnicy muszą mieć mutację germinalną genu BRCA1 lub BRCA2, co do której przewiduje się, że jest szkodliwa lub podejrzewa się, że jest szkodliwa (znana lub przewidywana jako szkodliwa/prowadząca do utraty funkcji). Testy można przeprowadzić za pomocą DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot lub dowolnego laboratorium certyfikowanego przez CLIA.
• W celu włączenia do kohorty 3B: uczestnicy muszą mieć mutację somatyczną w BRCA1 lub BRCA2 lub inną mutację w obrębie znanego genu HR, w tym BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C lub RAD51D. Inne (niewymienione) mutacje w obrębie znanych genów HR można rozważyć za zgodą głównego badacza ośrodka.
• W celu włączenia do kohorty 4A: uczestnicy muszą mieć amplifikację MYC większą niż 6-krotność lub mutację skracającą FBXW7 lub mutację zmiany sensu oznaczoną jako szkodliwą, zgodnie z DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot lub jakąkolwiek inną metodą z certyfikatem CLIA.
• W celu włączenia do kohorty 4B: uczestnicy muszą mieć amplifikację CCNE1 większą niż 8-krotność, jak określono za pomocą DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot lub dowolnej innej metody certyfikowanej przez CLIA.
• W celu włączenia do kohorty 5: uczestnicy muszą mieć mutację ARID1A określoną przez DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot lub inną metodę certyfikowaną przez CLIA.
• Do włączenia do kohorty 1A: Wiek > 12 lat
• Do rekrutacji do kohort 1B - 5: Wiek ≥ 18 lat
• Stopień sprawności ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%; KPS 50 nie jest dozwolone) dla uczestników w wieku ≥ 16 lat, Lansky ≥ 50% dla uczestników w wieku < 16 lat
• Uczestnicy muszą mieć dostęp do archiwalnych tkanek do analizy

Wszyscy uczestnicy:

• Jeśli jakikolwiek uczestnik mógłby zapisać się do więcej niż jednej kohorty w oparciu o status mutacji, decyzja dotycząca włączenia do kohorty zostanie omówiona z głównym badaczem. Na przykład, jeśli uczestnik ma zarówno mutację ATM, jak i mutację FBXW7, a zatem może zostać zapisany do Kohorty 2 lub Kohorty 4A, decyzja o tym, do której kohorty się zapisać, zostanie podjęta wspólnie z głównym badaczem. Decyzję o tym, do której kohorty należy włączyć uczestnika, należy podjąć przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę RECIST 1.1.
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

Wszyscy uczestnicy:

• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
• Płytki krwi ≥ 100 000/ml
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN) dla wieku

Uczestnicy dorośli (wiek ≥ 18 lat):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × GGN w placówce; LUB

  • 5 × ULN w placówce, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Stężenie kreatyniny w surowicy lub osoczu ≤ 1,5 × ULN w placówce, OR
• Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min według równania Cockcrofta-Gaulta dla uczestników ze stężeniem kreatyniny powyżej 1,5 × ULN w placówce

Uczestnicy pediatryczni (wiek < 18 lat):

• AlAT (SGPT) ≤ 3 × instytucjonalna (GGN)

  - na potrzeby niniejszego opracowania ULN dla SGPT zostanie określone jako 45 U/L.

• Stężenie kreatyniny w surowicy lub osoczu Uczestnicy 13 - 15 lat: mężczyźni ≤ 1,5 mg/dl, kobiety

  ≤ 1,4 mg/dL, uczestnicy 16 - 17 lat: mężczyźni ≤ 1,7 mg/dL, kobiety ≤ 1,4 mg/dL; LUB

• Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 według formuły Schwartza dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej limitów opisanych powyżej

  • Wpływ M6620 na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że leki przeciwnowotworowe mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania udział. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 6 miesięcy po zakończeniu podawania M6620.
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub rodzica lub przedstawiciela prawnego, jeśli jest niepełnoletni).

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, terapię immunologiczną, inną terapię eksperymentalną, poważną operację lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub uczestnicy, którzy nie wrócili do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego po leczeniu podawano więcej niż 3 tygodnie wcześniej (z wyjątkiem 1. Łysienia i neuropatii obwodowych, które mogą być stopnia ≤ 2. w chwili włączenia do badania oraz 2. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które nie zostały wymienione w punkcie 3.1 i które nie są uważane za mające znaczenie kliniczne [np. zmniejszona liczba limfocytów, zaburzenia elektrolitowe]
• Uczestnicy, którzy otrzymali doustne inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) w ciągu 5 okresów półtrwania przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymywali leczenie inhibitorem ATR, w tym między innymi M6620 (VX-970).
• Uczestnicy ze stwierdzonymi nieleczonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Dopuszczeni są uczestnicy z historią przerzutów do mózgu, którzy byli leczeni, nie wymagają już kortykosteroidów i byli stabilni w badaniach obrazowych przez co najmniej jeden miesiąc po zakończeniu leczenia.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do M6620.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ M6620 jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki M6620, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona M6620.
• Znani uczestnicy HIV-pozytywni nie kwalifikują się ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia potencjalnie supresyjną terapią szpiku kostnego.
• Pacjenci z innym nowotworem złośliwym w wywiadzie są wykluczeni z wyjątkiem 1. pacjentek, które pozostają wolne od choroby przez 3 lata i 2. odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry (np. rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy), rak tarczycy niskiego ryzyka.