M6620 (VX-970) a kiválasztott szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

A transzlációs bevezető tanulmányba beiratkozó résztvevők:

• A T1 kohorszba való beiratkozáshoz: a résztvevőknek áttétes vagy progresszív LMS-sel kell rendelkezniük a) legalább egy korábbi szisztémás terápiával végzett kezeléssel, b) NGS általi ATRX-mutációval.
• A T2 vagy T3 kohorszba való felvételhez: a résztvevőknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt előrehaladott szolid tumorral kell rendelkezniük, amelyre nem áll rendelkezésre standard gyógyító terápia.
• A T2 kohorszba való beiratkozáshoz: a résztvevőknek csonkoló ATM-mutációval kell rendelkezniük. A tesztelést a DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot vagy bármely más, CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező módszerrel lehet elvégezni.

• A T3 kohorszba való beiratkozáshoz a résztvevőknek rendelkezniük kell az alábbiak egyikével (a tesztelést a DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot vagy bármely CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumon keresztül lehet elvégezni):

  • Csíravonal-mutáció a BRCA1-ben vagy BRCA2-ben, amely az előrejelzések szerint ártalmas vagy feltételezhetően káros (károsnak ismert vagy előreláthatólag káros/funkció elvesztéséhez vezet).
  • A BRCA1 vagy BRCA2 szomatikus mutációja, vagy egy ismert HR gén más mutációja, beleértve a BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C vagy RAD51D mutációkat.
  • Hatszorosnál nagyobb MYC-erősítés.
  • FBXW7 csonkoló vagy missense mutáció károsnak minősítve.
  • 8-szorosnál nagyobb CCNE1 amplifikáció.
  • A DFCI/BWH OncoPanel vagy bármely más CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező módszer által meghatározott ARID1A mutáció.
  • Az ismert HR-géneken belüli egyéb (listán nem szereplő) mutációk is mérlegelhetők a helyszín vezető kutatójának jóváhagyásával.
• A T4 kohorszba való beiratkozáshoz: a résztvevőknek GIST-ben kell rendelkezniük, az SDHX-génekben ismert mutációval vagy az SDHX-fehérje(ek) expressziójának elvesztésével, a standard patológiai vizsgálatok szerint. Előzetes terápia nem szükséges.
• Életkor ≥ 18 év
• ECOG teljesítményállapot ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60%; 50 KPS nem megengedett)
• A résztvevőknek olyan tumorral kell rendelkezniük, amely alkalmas biopsziára, és a kezelő vizsgálója szerint tumorbiopsziára jelöltnek kell lennie. A páciensnek készen kell állnia arra, hogy ehhez a vizsgálathoz új tumorbiopsziát vegyen át.
• A résztvevőknek rendelkezésre kell állniuk az elemzéshez rendelkezésre álló archív anyagnak. Azok a résztvevők, akik nem rendelkeznek a transzlációs bevezető vizsgálatba bevont archív szövetekkel, ehelyett a friss, kezelés előtti biopsziából származó szövetet használhatják.

A II. szakaszba beiratkozó résztvevők:

• Az 1A kohorszba való beiratkozáshoz: a résztvevőknek legalább egy korábbi szisztémás terápiával kezelt metasztatikus vagy progresszív osteosarcomával kell rendelkezniük.
• Az 1B csoportba való felvételhez: a résztvevőknek legalább egy korábbi szisztémás terápiával kezelt, metasztatikus vagy progresszív leiomyosarcomában kell lenniük.
• A 2-5. kohorszba való felvételhez: a résztvevőknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt előrehaladott szolid tumorral kell rendelkezniük, amelyre nem áll rendelkezésre standard gyógyító terápia.
• A 2. kohorszba való beiratkozáshoz: a résztvevőknek csonkoló ATM-mutációval kell rendelkezniük. A tesztelést a DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot vagy bármely más, CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező módszerrel lehet elvégezni.
• A 3A kohorszba való beiratkozáshoz: a résztvevőknek csíravonal-mutációval kell rendelkezniük a BRCA1-ben vagy a BRCA2-ben, amely előreláthatólag káros vagy feltételezhetően káros (tudható vagy előreláthatólag káros/működésvesztéshez vezet). A tesztelést a DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot vagy bármely CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumon keresztül lehet elvégezni.
• A 3B csoportba való beiratkozáshoz: a résztvevőknek szomatikus mutációval kell rendelkezniük a BRCA1-ben vagy BRCA2-ben, vagy más mutációval kell rendelkezniük egy ismert HR-génen belül, beleértve a BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C vagy RAD51D. Az ismert HR-géneken belüli egyéb (listán nem szereplő) mutációk is mérlegelhetők a helyszín vezető kutatójának jóváhagyásával.
• A 4A kohorszba való beiratkozáshoz: a résztvevőknek hatszorosnál nagyobb MYC amplifikációval vagy FBXW7 csonkoló vagy missense mutációval kell rendelkezniük, amely károsnak minősül, a DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot vagy bármely más CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező módszer szerint.
• A 4B csoportba való beiratkozáshoz: a résztvevőknek 8-szorosnál nagyobb CCNE1 erősítéssel kell rendelkezniük a DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot vagy bármely más CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező módszer szerint.
• Az 5. kohorszba való beiratkozáshoz: a résztvevőknek ARID1A mutációval kell rendelkezniük, amelyet a DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot vagy bármely más CLIA-tanúsított módszer határoz meg.
• Az 1A kohorszba való beiratkozáshoz: 12 év feletti életkor
• Az 1B–5 kohorszba való beiratkozáshoz: életkor ≥ 18 év
• ECOG teljesítmény státusz ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%; 50 KPS nem megengedett) a 16 évesnél idősebb résztvevőknél, Lansky ≥ 50% a 16 évesnél fiatalabb résztvevőknél
• A résztvevőknek rendelkezésre kell állniuk az elemzéshez rendelkezésre álló archív anyagnak

Minden résztvevő:

• Ha bármelyik résztvevő egynél több kohorszba is beiratkozhat a mutációs státusz alapján, a kohorsz felvételi döntését megvitatják a teljes vezető kutatóval. Például, ha egy résztvevő ATM-mutációval és FBXW7-mutációval is rendelkezik, és így akár a 2., akár a 4A. kohorszba jelentkezhet, a döntést a teljes vezető kutatóval közösen hozzák meg, hogy melyik kohorszba kíván beiratkozni. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt el kell dönteni, hogy a résztvevő melyik csoportba kerüljön.
• A résztvevőknek RECIST 1.1 mérhető betegségben kell szenvedniük.
• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

Minden résztvevő:

• Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
• Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
• Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határ (ULN) az életkor szerint

Felnőtt résztvevők (életkor ≥ 18 év):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × intézményi ULN; VAGY

  • 5 × intézményi ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen
• A szérum vagy a plazma kreatinin értéke ≤ 1,5 × intézményi ULN, OR
• Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet szerint azoknál a résztvevőknél, akiknek a kreatininszintje meghaladja az intézményi ULN 1,5-szeresét

Gyermekgyógyászati ​​résztvevők (18 év alatti):

• ALT (SGPT) ≤ 3 × intézményi (ULN)

  -E tanulmány céljaira az SGPT ULN értéke 45 U/L.

• Szérum vagy plazma kreatinin 13-15 éves résztvevők: férfiak ≤ 1,5 mg/dl, nők

  ≤ 1,4 mg/dl, résztvevők 16-17 évesek: férfiak ≤ 1,7 mg/dl, nők ≤ 1,4 mg/dl; VAGY

• Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 Schwartz képlet szerint azoknak a résztvevőknek, akiknél a kreatinin szint meghaladja a fent leírt határértékeket

  • Az M6620 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a rákellenes szerek ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálat időtartama alatt. részvétel. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az M6620 beadása után 6 hónappal.
  • Az írásbeli, tájékozott beleegyező dokumentum megértésének képessége és aláírására való hajlandóság (vagy szülő vagy törvényes képviselője, ha kiskorú).

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik kemoterápián, immunterápián, egyéb vizsgálati terápián, nagy műtéten vagy sugárkezelésen estek át a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hét), vagy olyan résztvevők, akik nem gyógyultak meg ≤ 1-es fokozatra vagy kiindulási állapotra a terápiákból több mint 3 héttel korábban adták be (az 1. alopecia és a perifériás neuropátiák kivételével, amelyek ≤ 2. fokozatúak lehetnek a vizsgálatba való belépéskor, és 2. A 3.1 pontban nem szereplő laboratóriumi eltérések, amelyek klinikailag nem tekinthetők jelentősnek [pl. csökkent limfocitaszám, elektrolit-rendellenességek]
• Azok a résztvevők, akik orális tirozin kináz gátlót (TKI) kaptak a vizsgálatba való belépéstől számított 5 felezési időn belül.
• Azok a résztvevők, akik korábban ATR-gátlóval kezeltek, beleértve, de nem kizárólagosan az M6620-at (VX-970).
• Az ismerten kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében agyi áttétek szerepeltek, akik már kezeltek, már nem igényelnek kortikoszteroidokat, és a kezelés befejezését követően legalább egy hónapig stabilak a képalkotó vizsgálatok.
• Az M6620-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az M6620 olyan szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya M6620-szal történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát M6620-zal kezelik.
• Az ismert HIV-pozitív résztvevők nem támogathatók, mivel potenciálisan csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik a halálos fertőzések kockázatát.
• Kizárásra kerülnek azok a betegek, akiknek anamnézisében más rosszindulatú daganat szerepel, kivéve 1. azokat a betegeket, akik 3 évig betegségmentesek maradnak, és 2. megfelelően kezelt in situ méhnyakkarcinómában, nem melanómás bőrrákban (pl. bazális sejt, laphámrák), alacsony kockázatú pajzsmirigyrák.