M6620 (VX-970) i ​​utvalgte solide svulster

Inklusjonskriterier:

Deltakere som melder seg på den translasjonelle innledende studien:

• For påmelding til kohort T1: deltakere må ha metastatisk eller progressiv LMS med a) behandling med minst én tidligere systemisk terapi b) ATRX-mutasjon av NGS
• For påmelding til kohorter T2 eller T3: deltakere må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet avansert solid svulst som ingen standard kurativ terapi er tilgjengelig for.
• For påmelding til kohort T2: deltakere må ha en trunkerende ATM-mutasjon. Testing kan fullføres via DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller en annen CLIA-sertifisert metode.

• For påmelding til kohort T3 må deltakerne ha ett av følgende (testing kan fullføres via DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller et hvilket som helst CLIA-sertifisert laboratorium):

  • Kimlinjemutasjon i BRCA1 eller BRCA2 som er spådd å være skadelig eller mistenkt skadelig (kjent eller spådd å være skadelig/føre til funksjonstap).
  • En somatisk mutasjon i BRCA1 eller BRCA2, eller en annen mutasjon innenfor et kjent HR-gen inkludert BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C eller RAD51D.
  • En MYC-forsterkning på mer enn 6 ganger.
  • FBXW7 trunkering eller missense mutasjon utpekt som skadelig.
  • CCNE1-amplifikasjon på mer enn 8 ganger.
  • En ARID1A-mutasjon som bestemt av DFCI/BWH OncoPanel eller en annen CLIA-sertifisert metode.
  • Andre (ulistede) mutasjoner innenfor kjente HR-gener kan vurderes med godkjenning fra stedets hovedetterforsker.
• For påmelding til kohort T4: deltakere må ha GIST med kjent mutasjon i SDHX-gener eller tap av ekspresjon av SDHX-protein(er), som bestemt av standard patologianalyser. Forhåndsbehandling er ikke nødvendig.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60 %; KPS på 50 er ikke tillatt)
• Deltakerne må ha en svulst som kan biopsi, og være en kandidat for svulstbiopsi i henhold til behandlende etterforsker. Pasienten må være villig til å gjennomgå en ny tumorbiopsi for denne studien.
• Deltakerne må ha arkivvev tilgjengelig for analyse. Deltakere uten tilgjengelig arkivvev som melder seg på den translasjonelle innledende studien, kan i stedet bruke vev fra den ferske biopsien før behandling.

Deltakere som melder seg på fase II:

• For påmelding til kohort 1A: deltakere må ha metastatisk eller progressiv osteosarkom behandlet med minst én tidligere systemisk terapi.
• For påmelding til kohort 1B: deltakere må ha metastatisk eller progressiv leiomyosarkom behandlet med minst én tidligere systemisk terapi.
• For påmelding til kohorter 2 - 5: deltakere må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet avansert solid svulst som ingen standard kurativ terapi er tilgjengelig for.
• For påmelding til kohort 2: deltakere må ha en trunkerende ATM-mutasjon. Testing kan fullføres via DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller en annen CLIA-sertifisert metode.
• For påmelding til kohort 3A: deltakere må ha en kimlinjemutasjon i BRCA1 eller BRCA2 som er spådd å være skadelig eller mistenkt skadelig (kjent eller spådd å være skadelig/føre til tap av funksjon). Testing kan fullføres via DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller et hvilket som helst CLIA-sertifisert laboratorium.
• For påmelding til kohort 3B: deltakere må ha en somatisk mutasjon i BRCA1 eller BRCA2, eller en annen mutasjon innenfor et kjent HR-gen inkludert BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C eller RAD51D. Andre (ulistede) mutasjoner innenfor kjente HR-gener kan vurderes med godkjenning fra stedets hovedetterforsker.
• For påmelding til kohort 4A: deltakere må ha en MYC-forsterkning på mer enn 6 ganger eller en FBXW7 trunkerings- eller missense-mutasjon utpekt som skadelig, som bestemt av DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller en annen CLIA-sertifisert metode.
• For påmelding til kohort 4B: deltakere må ha en CCNE1-forsterkning på mer enn 8 ganger som bestemt av DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller en annen CLIA-sertifisert metode.
• For påmelding til kohort 5: deltakere må ha en ARID1A-mutasjon som bestemt av DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot eller en annen CLIA-sertifisert metode.
• For påmelding til kull 1A: Alder > 12
• For påmelding til kull 1B - 5: Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %; KPS på 50 er ikke tillatt) for deltakere ≥ 16 år, Lansky ≥ 50 % for deltakere < 16 år
• Deltakerne må ha arkivvev tilgjengelig for analyse

Alle deltakere:

• Hvis en deltaker kan melde seg på mer enn én kohort basert på mutasjonsstatus, vil beslutningen om kohortregistrering bli diskutert med den overordnede hovedetterforskeren. For eksempel, hvis en deltaker har både en ATM-mutasjon og en FBXW7-mutasjon og dermed kan melde seg på enten Cohort 2 eller Cohort 4A, vil beslutningen om hvilken kohort å melde seg på tas i samarbeid med den overordnede hovedetterforskeren. Beslutningen om hvilket kull deltakeren skal meldes inn på må tas før oppstart av studiebehandling.
• Deltakerne må ha RECIST 1.1 målbar sykdom.
• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

Alle deltakere:

• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
• Blodplater ≥ 100 000/mcL
• Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN) for alder

Voksne deltakere (alder ≥ 18 år):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN; ELLER

  • 5 × institusjonell ULN hvis levermetastaser er tilstede
• Serum eller plasma kreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN, ELLER
• Kreatininclearance ≥ 60 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligningen for deltakere med kreatininnivåer over 1,5 × institusjonell ULN

Pediatriske deltakere (alder < 18 år):

• ALT (SGPT) ≤ 3 × institusjonell (ULN)

  -For formålet med denne studien vil ULN for SGPT bli definert som 45 U/L.

• Serum eller plasma kreatinin Deltakere 13 - 15 år: menn ≤ 1,5 mg/dL, kvinner

  ≤ 1,4 mg/dL, deltakere 16 - 17 år: menn ≤ 1,7 mg/dL, kvinner ≤ 1,4 mg/dL; ELLER

• Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 av Schwartz formel for deltakere med kreatininnivåer over grensene beskrevet ovenfor

  • Effekten av M6620 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi anti-kreftmidler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiens varighet deltakelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført M6620-administrasjon.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument (eller forelder eller juridisk autorisert representant, hvis mindreårig).

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, immunterapi, annen undersøkelsesterapi, større kirurgi eller strålebehandling innen 3 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller deltakere som ikke har kommet seg til ≤ grad 1 eller baseline fra terapier administrert mer enn 3 uker før (med unntak av 1. Alopecia og perifere nevropatier som kan være ≤ grad 2 ved studiestart og 2. Laboratorieavvik som ikke er oppført i 3.1 og som ikke anses som klinisk meningsfulle [f.eks. redusert antall lymfocytter, elektrolyttavvik]
• Deltakere som har mottatt orale tyrosinkinasehemmere (TKI) innen 5 halveringstider etter studiestart.
• Deltakere som tidligere har mottatt behandling med en ATR-hemmer, inkludert men ikke begrenset til M6620 (VX-970).
• Deltakere med kjente ubehandlede hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Deltakere med en historie med hjernemetastaser som er behandlet, som ikke lenger trenger kortikosteroider og har vært stabile på bildediagnostikk i minst en måned etter avsluttet behandling er tillatt.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som M6620.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi M6620 er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med M6620, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med M6620.
• Kjente HIV-positive deltakere er ikke kvalifisert på grunn av økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med potensielt margsuppressiv terapi.
• Pasienter med en historie med en annen malignitet er ekskludert med unntak av 1. pasienter som forblir sykdomsfrie i 3 år og 2. tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ, ikke-melanom hudkreft (f.eks. basalcelle, plateepitelkarsinomer), lavrisiko kreft i skjoldbruskkjertelen.