M6620 (VX-970) in tumori solidi selezionati

Criterio di inclusione:

Partecipanti che si iscrivono allo studio introduttivo traslazionale:

• Per l'arruolamento nella coorte T1: i partecipanti devono avere LMS metastatico o progressivo con a) trattamento con almeno una precedente terapia sistemica b) mutazione ATRX mediante NGS
• Per l'arruolamento nelle coorti T2 o T3: i partecipanti devono avere un tumore solido avanzato confermato istologicamente o citologicamente per il quale non è disponibile alcuna terapia curativa standard.
• Per l'iscrizione alla coorte T2: i partecipanti devono avere una mutazione ATM troncante. I test possono essere completati tramite DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o qualsiasi altro metodo certificato CLIA.

• Per l'iscrizione alla coorte T3, i partecipanti devono disporre di uno dei seguenti (i test possono essere completati tramite DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o qualsiasi laboratorio certificato CLIA):

  • Mutazione della linea germinale in BRCA1 o BRCA2 che si prevede essere deleteria o sospetta di essere deleteria (nota o prevista come dannosa/che porta alla perdita di funzione).
  • Una mutazione somatica in BRCA1 o BRCA2 o un'altra mutazione all'interno di un gene HR noto tra cui BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C o RAD51D.
  • Un'amplificazione MYC superiore a 6 volte.
  • FBXW7 troncante o mutazione missenso designata come deleteria.
  • Amplificazione CCNE1 superiore a 8 volte.
  • Una mutazione ARID1A determinata dal DFCI/BWH OncoPanel o da qualsiasi altro metodo certificato CLIA.
  • Altre mutazioni (non elencate) all'interno di geni HR noti possono essere prese in considerazione con l'approvazione del ricercatore principale del sito.
• Per l'arruolamento nella coorte T4: i partecipanti devono avere GIST con mutazione nota nei geni SDHX o perdita di espressione delle proteine ​​SDHX, come determinato dai test patologici standard. Non è richiesta una precedente terapia.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60%; KPS di 50 non consentito)
• I partecipanti devono avere un tumore suscettibile di biopsia ed essere un candidato per la biopsia del tumore secondo l'investigatore curante. Il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale per questo studio.
• I partecipanti devono disporre di tessuto d'archivio disponibile per l'analisi. I partecipanti senza tessuto d'archivio disponibile che si iscrivono allo studio introduttivo traslazionale possono invece utilizzare il tessuto della biopsia pre-trattamento fresca.

Partecipanti che si iscrivono alla Fase II:

• Per l'iscrizione alla coorte 1A: i partecipanti devono avere osteosarcoma metastatico o progressivo trattato con almeno una precedente terapia sistemica.
• Per l'iscrizione alla coorte 1B: i partecipanti devono avere un leiomiosarcoma metastatico o progressivo trattato con almeno una precedente terapia sistemica.
• Per l'arruolamento nelle coorti 2 - 5: i partecipanti devono avere un tumore solido avanzato confermato istologicamente o citologicamente per il quale non è disponibile alcuna terapia curativa standard.
• Per l'iscrizione alla coorte 2: i partecipanti devono avere una mutazione ATM troncante. I test possono essere completati tramite DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o qualsiasi altro metodo certificato CLIA.
• Per l'iscrizione alla coorte 3A: i partecipanti devono avere una mutazione germinale in BRCA1 o BRCA2 che si prevede sia deleteria o sospetta (nota o prevista per essere dannosa/portare alla perdita di funzione). I test possono essere completati tramite DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o qualsiasi laboratorio certificato CLIA.
• Per l'iscrizione alla coorte 3B: i partecipanti devono avere una mutazione somatica in BRCA1 o BRCA2, o un'altra mutazione all'interno di un gene HR noto tra cui BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C o RAD51D. Altre mutazioni (non elencate) all'interno di geni HR noti possono essere prese in considerazione con l'approvazione del ricercatore principale del sito.
• Per l'iscrizione alla coorte 4A: i partecipanti devono avere un'amplificazione MYC superiore a 6 volte o una mutazione troncante o missenso FBXW7 designata come deleteria, come determinato da DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o qualsiasi altro metodo certificato CLIA.
• Per l'iscrizione alla coorte 4B: i partecipanti devono avere un'amplificazione CCNE1 superiore a 8 volte come determinato da DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o qualsiasi altro metodo certificato CLIA.
• Per l'iscrizione alla coorte 5: i partecipanti devono avere una mutazione ARID1A determinata da DFCI/BWH OncoPanel, MGH SNaPshot o qualsiasi altro metodo certificato CLIA.
• Per l'iscrizione alla coorte 1A: Età > 12 anni
• Per l'iscrizione alle coorti 1B - 5: Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%; KPS di 50 non è consentito) per partecipanti di età ≥ 16 anni, Lansky ≥ 50% per partecipanti di età < 16 anni
• I partecipanti devono disporre di tessuto d'archivio disponibile per l'analisi

Tutti i partecipanti:

• Se un partecipante può iscriversi a più di una coorte in base allo stato mutazionale, la decisione sull'arruolamento della coorte sarà discussa con il ricercatore principale generale. Ad esempio, se un partecipante ha sia una mutazione ATM che una mutazione FBXW7 e quindi potrebbe iscriversi alla coorte 2 o alla coorte 4A, la decisione a quale coorte iscriversi sarà presa insieme al ricercatore principale generale. La decisione su quale coorte deve essere arruolato il partecipante deve essere presa prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile RECIST 1.1.
• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

Tutti i partecipanti:

• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
• Piastrine ≥ 100.000/mcL
• Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore normale istituzionale (ULN) per età

Partecipanti adulti (età ≥ 18 anni):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale; O

  • 5 × ULN istituzionale se sono presenti metastasi epatiche
• Creatinina sierica o plasmatica ≤ 1,5 × ULN istituzionale, OR
• Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault per i partecipanti con livelli di creatinina superiori a 1,5 × ULN istituzionale

Partecipanti pediatrici (età < 18 anni):

• ALT (SGPT) ≤ 3 × istituzionale (ULN)

  -ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT sarà definito come 45 U/L.

• Creatinina sierica o plasmatica Partecipanti 13 - 15 anni: maschi ≤ 1,5 mg/dL, femmine

  ≤ 1,4 mg/dL, partecipanti 16 - 17 anni: maschi ≤ 1,7 mg/dL, femmine ≤ 1,4 mg/dL; O

• Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 formula m2 by Schwartz per i partecipanti con livelli di creatinina superiori ai limiti sopra descritti

  • Gli effetti di M6620 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti antitumorali sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio partecipazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di M6620.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto (o genitore o legale rappresentante, se minorenne).

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, immunoterapia, altra terapia sperimentale, chirurgia maggiore o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio o partecipanti che non si sono ripresi a ≤ Grado 1 o al basale dalle terapie somministrato più di 3 settimane prima (con l'eccezione di 1. Alopecia e neuropatie periferiche che possono essere di grado ≤ 2 all'ingresso nello studio e 2. Anomalie di laboratorio che non sono elencate in 3.1 e che non sono considerate clinicamente significative [ad es. diminuzione della conta dei linfociti, anomalie elettrolitiche]
• - Partecipanti che hanno ricevuto inibitori orali della tirosina chinasi (TKI) entro 5 emivite dall'ingresso nello studio.
• - Partecipanti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con un inibitore ATR, incluso ma non limitato a M6620 (VX-970).
• I partecipanti con metastasi cerebrali note non trattate dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. Sono ammessi i partecipanti con una storia di metastasi cerebrali che sono state trattate, non richiedono più corticosteroidi e sono rimasti stabili all'imaging per almeno un mese dopo la fine del trattamento.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a M6620.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché M6620 è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con M6620, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con M6620.
• I partecipanti noti per l'HIV non sono ammissibili a causa dell'aumentato rischio di infezioni letali se trattati con una terapia potenzialmente soppressiva del midollo.
• I pazienti con una storia di un altro tumore maligno sono esclusi ad eccezione di 1. pazienti che rimangono liberi da malattia per 3 anni e 2. carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma (ad es. basocellulare, carcinoma a cellule squamose), carcinoma tiroideo a basso rischio.