再発または難治性の急性骨髄性白血病患者の治療におけるアザシチジンとアザシチジン単独のペボネディスタット

包含基準:

• -患者は、急性前骨髄球性白血病（APL）を除く、世界保健機関（WHO）基準によるAMLの確立および確認された診断を受けている必要があります。

• -患者は、次のように定義された再発または難治性のAMLを持っている必要があります。

  • 再発: 形態学的に 5% 以上の骨髄芽球、フローサイトメトリーによる微小残存病変 (MRD) の再発 (> 0.1%)、末梢血芽球の再発、または 1 つまたは複数の以前の治療ライン後の髄外白血病の発症。 自家HCTおよび同種HCTを含む地固めレジメンは、別個の前治療ラインとしてカウントされません（例えば、7+3に続いてシタラビン地固めに続いて同種造血細胞移植（HCT）が行われる場合は、前治療ラインの1つとみなされます）。 以前の再発回数に制限はなく、再発した疾患の以前の治療は許可されていることに注意してください。
  • 難治性：2コースの寛解導入療法（例： 寛解を誘導することを意図した治療）。 75 歳以上の患者、またはそれ以上の強力な化学療法の使用を妨げる併存疾患を有するあらゆる年齢の患者は、寛解導入療法の 1 コース後に CR または CRi を経験しなかった場合に適格となります。
• -患者はカルノフスキー>= 60％でなければなりません。
• -患者は白血球数（WBC）が25 x 10 ^ 9細胞/ L未満でなければなりません。 ヒドロキシ尿素と白血球除去は、この基準を満たすことが許可されています。
• -ギルバート症候群または輸血後溶血の患者を除く、総ビリルビン=<施設の正常上限（ULN）。 ギルバート症候群または輸血後溶血の患者は、直接ビリルビン =< 1.5 x 直接ビリルビンの ULN の場合に登録できます。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <3 x 制度上のULN（白血病による肝臓浸潤に起因する場合を除く）。
• -クレアチニンクリアランス> = 30 mL /分（血清クレアチニンが施設のULNではない場合）。
• ヘモグロビン > 8 g/dL。 患者は、この値を達成するために輸血されることがあります。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染患者は、非 CYP 相互作用剤を利用した効果的な抗レトロウイルス療法を受けている場合、この試験の対象となります。ウイルス負荷が検出不能であり、CD4 数が 350 細胞/mm^3 を超えている場合、また、後天性免疫不全症候群 (AIDS) を定義する日和見感染症の病歴もありません。 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある場合、HBV ウイルス量は、必要に応じて抑制療法で検出できないものでなければなりません。 C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染の病歴がある場合、患者は治療を受けており、HCV ウイルス量が検出されていない必要があります。
• 患者は、統合されたバイオマーカーのために血液サンプルを提出することをいとわない必要があります。
• -出産の可能性のある女性患者（つまり、スクリーニング前に少なくとも1年間閉経していないか、外科的に無菌ではない）は、最初の治験薬投与の72時間前に血清妊娠検査で陰性でなければならず、1つの非常に効果的な方法を実践することに同意する必要があります同時に、インフォームドコンセントに署名した時点から、治験薬の最後の投与後4か月までの追加の効果的な（バリア）避妊方法、または真の禁欲を実践することに同意します。そして患者さんの普段の生活。 男性患者は、たとえ外科的に滅菌されていたとしても、治験薬の最終投与後 4 ヶ月までの全治験治療期間中に効果的なバリア避妊を実践することに同意するか、またはこれが好まれ、通常のライフスタイルに沿っている場合は真の禁欲を実践することに同意しなければなりません。その患者。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません.
• 患者は、無作為化の少なくとも 3 か月前に同種 HCT を受けていた可能性がありますが、活動性の移植片対宿主病の証拠がなく、全身性免疫抑制が必要であってはなりません。
• 患者は、書面によるインフォームド コンセント文書を理解し、喜んで署名することができなければなりません。
• 意思決定能力障害（IDMC）の患者は、法定後見人または近親者が支援できる場合に適格となります。

除外基準:

• -患者は、MLN4924（pevonedistat）、アザシチジン、またはデシタビンによる以前の治療を受けてはなりません。
• 担当医師の意見では、アザシチジン単独では適切な治療法ではない患者は除外されます。
• 患者は、白血病による活発な中枢神経系 (CNS) の関与を記録してはなりません。 既知の脳転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害を発症することが多いため、この臨床試験から除外する必要があります。
• -患者は、白血病を治療する意図で投与された他の治験薬または市販薬または治療を受けてはなりません 治験薬の最初の受領から14日以内または5半減期（どちらか短い方）、制御に使用されるヒドロキシ尿素を除く WBCs .
• 脱毛症を除く、以前の化学療法、手術、または放射線療法のすべての非血液学的有害事象 (AE) は、治療開始前に、国立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) グレード =< 2 に解決されている必要があります。

• 患者は、以下を除いて、他の悪性腫瘍の病歴があってはなりません:

  • -治癒目的で治療された悪性腫瘍は、治験薬の初回投与の1年以上前に既知の活動性疾患がなく、治療する医師による再発のリスクが低いと感じられている;
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない;
  • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない;
  • 治癒手術後の低リスク前立腺癌。
• 患者は、MLN4924 (pevonedistat)、アザシチジン、またはマンニトールと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴があってはなりません。
• -臨床的に重要な代謝酵素誘導剤は、この研究中、または研究薬の最初の投与前14日以内には許可されていません。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品。
• 患者は、治験責任医師の意見では、研究への参加に影響を与える可能性がある重度および/または制御不能な病状またはその他の状態を持ってはなりません。
• Nedd8 活性化酵素 (NAE) 阻害剤として、MLN4924 (pevonedistat) は催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性は対象外です。 母親が MLN4924 (pevonedistat) で治療された後、授乳中の乳児に AE の未知の潜在的なリスクがあるため、母親が MLN4924 (pevonedistat) で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、アザシチジンにも当てはまる可能性があります。
• -患者は、治験薬の初回投与前14日以内に大手術を受けていてはならず、または治験期間中に手術が予定されていてはなりません。
• 患者は、AML に直接起因する場合を除き、制御不能な凝固障害または出血性疾患があってはなりません (例えば、播種性血管内凝固症候群)。
• 患者は、既知の肝硬変または重度の既存の肝障害を持ってはなりません。

• -患者は、次のように定義された既知の心肺疾患を持ってはなりません：

  • 不安定狭心症;
  • うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス III または IV;
  • -初回投与前6か月以内の心筋梗塞（MI）。 スクリーニングの6か月以上前に急性冠症候群（ACS）、心筋梗塞、および/または血行再建術などの虚血性心疾患を患っており、心臓症状がないか、需要と供給のミスマッチによる以前の非ST上昇心筋梗塞の患者（ NSTEM タイプ II) は登録できます。
  • 症候性心筋症;

  • 臨床的に重大な不整脈:

    • 多形性心室細動またはトルサード・ド・ポアントの病歴、
    • -持続的な心房細動として定義される永続的な心房細動 > = 6か月;
    • -持続性心房細動、7日以上持続する持続性心房細動として定義される、および/またはスクリーニング前の4週間でカルディオバージョンが必要;
    • グレード 3 の心房細動。症状があり、医学的に完全に制御されていない、またはデバイス（ペースメーカーなど）またはアブレーションによって制御されていると定義されています。
    • -発作性心房細動またはグレード3未満の心房細動を少なくとも6か月間患っている患者は、心拍数が安定したレジメンで制御されている場合、登録が許可されています。
  • 中程度または重度の肺高血圧症。
• 患者は、標準的な治療法ではコントロールできないコントロールされていない高血圧があってはなりません。
• 患者は、がんに関係のない生命を脅かす病気にかかってはなりません。
• 患者は、活動性の制御されていない感染症または重度の感染症にかかってはなりません (例: 重度の肺炎、髄膜炎、または敗血症）。 制御されていない感染症の患者は、治療を受けて感染症が制御されるまで登録してはなりません。
• 患者は、機関のガイドラインに従って計算されたレート補正 QT (QTc) 間隔 >= 480 ミリ秒を延長してはなりません。
• -患者は、経胸壁心エコー図または放射性核種血管造影法によって評価された左心室駆出率が40％未満であってはなりません 研究登録前の1か月以内。
• 患者は、中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、または肺線維症を知っていてはなりません。
• この研究の過程で、または研究薬の最後の投与を受けてから4か月以内に卵子（卵子）を提供する予定の女性患者は不適格です。
• この研究の過程で、または研究薬の最後の投与から4か月以内に精子を提供する予定の男性患者は不適格です。