Pevonedistat z azacytydyną w porównaniu z samą azacytydyną w leczeniu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć ustaloną i potwierdzoną diagnozę AML według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej (APL).

• Pacjenci muszą mieć nawrotową lub oporną na leczenie AML, zdefiniowaną jako:

  • Nawrót: >= 5% blastów szpiku kostnego na podstawie morfologii, ponowne pojawienie się minimalnej choroby resztkowej (MRD) (> 0,1%) na podstawie cytometrii przepływowej, ponowne pojawienie się blastów krwi obwodowej lub rozwój białaczki pozaszpikowej po jednej lub kilku wcześniejszych liniach leczenia. Schematy konsolidacyjne, w tym autologiczne i allogeniczne HCT, nie liczą się jako oddzielna wcześniejsza linia leczenia (np. 7+3, po której następuje konsolidacja cytarabiny, a następnie allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych (HCT) byłoby uważane za jedną wcześniejszą linię leczenia). Należy zauważyć, że nie ma ograniczeń co do wcześniejszej liczby nawrotów i dozwolone jest wcześniejsze leczenie nawrotu choroby.
  • Oporny na leczenie: brak całkowitej odpowiedzi (CR) lub całkowita odpowiedź z niepełną regeneracją szpiku kostnego (CRi) po dwóch kursach terapii indukcyjnej (np. terapii z zamiarem wywołania remisji). Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi lub pacjenci w dowolnym wieku z chorobami współistniejącymi, które uniemożliwiają zastosowanie dalszej intensywnej chemioterapii, będą kwalifikować się, jeśli nie doświadczyli CR lub CRi po jednym cyklu terapii indukcyjnej.
• Pacjenci muszą mieć Karnofsky'ego >= 60%.
• Pacjenci muszą mieć liczbę białych krwinek (WBC) =< 25 x 10^9 komórek/l. Hydroksymocznik i leukafereza mogą spełniać to kryterium.
• Bilirubina całkowita =< górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta lub hemolizą potransfuzyjną. Pacjenci z zespołem Gilberta lub hemolizą potransfuzyjną mogą zostać włączeni do badania, jeśli bilirubina bezpośrednia = < 1,5 x GGN bilirubiny bezpośredniej.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy (chyba, że ​​wynika to z nacieku białaczki w wątrobie).
• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min (jeśli stężenie kreatyniny w surowicy nie =< GGN instytucji).
• Hemoglobina > 8 g/dl. Pacjenci mogą być przetoczeni, aby osiągnąć tę wartość.
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) będą kwalifikować się do tego badania, jeśli stosują skuteczne schematy leczenia przeciwretrowirusowego z wykorzystaniem środków niewchodzących w interakcje z CYP, mają niewykrywalne miano wirusa, mają liczbę CD4 > 350 komórek/mm^3, i nie mają historii zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego infekcje oportunistyczne. Jeśli istnieją dowody na przewlekłą infekcję wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Jeśli w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), pacjent musi być leczony i mieć niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Pacjenci muszą być chętni do przesłania próbek krwi do zintegrowanego biomarkera.
• Pacjentki w wieku rozrodczym (tj. które nie są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed badaniem przesiewowym lub nie są sterylne chirurgicznie) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku i muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody i jednocześnie jedną dodatkową skuteczną (barierową) metodę antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub wyrazić zgodę na praktykowanie prawdziwej abstynencji, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłego trybu życia pacjenta. Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanego leku do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia Pacjent. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne), odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.
• Pacjenci mogli mieć wcześniej allogeniczną HCT co najmniej 3 miesiące przed randomizacją, ale nie powinni mieć dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi ani wymagać ogólnoustrojowej supresji immunologicznej.
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC) będą kwalifikować się, jeśli mają opiekuna prawnego lub członka bliskiej rodziny, który może im pomóc.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni MLN4924 (pevonedistat), azacytydyną lub decytabiną.
• Pacjenci, dla których w opinii lekarza prowadzącego sama azacytydyna nie jest właściwym leczeniem, zostaną wykluczeni.
• Pacjenci nie mogą mieć udokumentowanego aktywnego zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez białaczkę. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych eksperymentalnych ani komercyjnych środków ani terapii podawanych z zamiarem leczenia białaczki w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od pierwszego otrzymania badanego leku, z wyjątkiem hydroksymocznika stosowanego do kontrolowania białych krwinek .
• Wszystkie niehematologiczne zdarzenia niepożądane (AE) wcześniejszej chemioterapii, zabiegu chirurgicznego lub radioterapii, z wyjątkiem łysienia, muszą ustąpić do stopnia = < 2 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Terminology Institute (CTCAE) przed rozpoczęciem leczenia.

• Pacjenci nie mogą mieć historii innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

  • Każdy nowotwór złośliwy, który był leczony z zamiarem wyleczenia, nie ma żadnej znanej aktywnej choroby przez >= 1 rok przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i jest uznawany za obarczony niskim ryzykiem nawrotu przez lekarza prowadzącego;
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby;
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby;
  • Rak prostaty niskiego ryzyka po operacji leczniczej.
• Pacjenci nie mogą mieć historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MLN4924 (pevonedistat), azacytydyny lub mannitolu.
• Klinicznie istotne induktory enzymów metabolicznych nie są dozwolone podczas tego badania ani w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które w opinii badacza mogłyby wpłynąć na ich udział w badaniu.
• Kobiety w ciąży nie kwalifikują się, ponieważ jako inhibitor enzymu aktywującego Nedd8 (NAE), MLN4924 (pevonedistat) ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko AE u niemowląt karmionych piersią w następstwie leczenia matki MLN4924 (pevonedistat), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MLN4924 (pevonedistat). Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć azacytydyny.
• Pacjenci nie mogą mieć poważnej operacji w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki jakiegokolwiek badanego leku ani być zaplanowani na operację w okresie badania.
• U pacjentów nie może występować niekontrolowana koagulopatia ani zaburzenie krzepnięcia krwi, chyba że można je bezpośrednio przypisać AML (np. rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe).
• Pacjenci nie mogą mieć znanej marskości wątroby ani ciężkich wcześniej istniejących zaburzeń czynności wątroby.

• Pacjenci nie mogą mieć znanej choroby sercowo-płucnej zdefiniowanej jako:

  • niestabilna dławica piersiowa;
  • zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA];
  • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci, u których wystąpiła choroba niedokrwienna serca, taka jak ostry zespół wieńcowy (ACS), zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacja, ponad 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, u których nie występują objawy sercowe lub u których wcześniej wystąpił zawał serca bez uniesienia odcinka ST z powodu niedopasowania podaży do zapotrzebowania ( NSTEM typ II) może się zapisać;
  • objawowa kardiomiopatia;

  • Klinicznie istotna arytmia:

    • historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes,
    • Utrwalone migotanie przedsionków, zdefiniowane jako ciągłe migotanie przedsionków trwające >= 6 miesięcy;
    • Utrwalone migotanie przedsionków, zdefiniowane jako utrwalone migotanie przedsionków trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
    • Migotanie przedsionków stopnia 3, definiowane jako objawowe i nie w pełni kontrolowane medycznie lub kontrolowane za pomocą urządzenia (np. rozrusznika serca) lub ablacji;
    • Pacjenci z napadowym migotaniem przedsionków lub migotaniem przedsionków < 3. stopnia przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni pod warunkiem, że ich częstość akcji serca jest kontrolowana według stabilnego schematu;
  • Umiarkowane lub ciężkie nadciśnienie płucne.
• Pacjenci nie mogą mieć niekontrolowanego wysokiego ciśnienia krwi, którego nie można kontrolować za pomocą standardowych terapii.
• Pacjenci nie mogą mieć żadnych zagrażających życiu chorób niezwiązanych z rakiem.
• Pacjenci nie mogą mieć aktywnego, niekontrolowanego zakażenia ani ciężkiej choroby zakaźnej (np. ciężkie zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych lub posocznica). Pacjentów z niekontrolowaną infekcją nie wolno włączać do badania, dopóki nie otrzymają leczenia, a infekcja nie zostanie opanowana.
• Pacjenci nie mogą mieć wydłużonego odstępu QT (QTc) skorygowanego o częstość >= 480 ms, obliczonego zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Pacjenci nie mogą mieć frakcji wyrzutowej lewej komory < 40%, co oceniono za pomocą echokardiogramu przezklatkowego lub angiografii radioizotopowej w ciągu jednego miesiąca przed włączeniem do badania.
• Pacjenci nie mogą mieć rozpoznanej umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, śródmiąższowej choroby płuc lub zwłóknienia płuc.
• Pacjentki, które zamierzają oddać komórki jajowe (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub w ciągu 4 miesięcy od otrzymania ostatniej dawki badanych leków, nie kwalifikują się.
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub w ciągu 4 miesięcy od otrzymania ostatniej dawki badanych leków, nie kwalifikują się.