Pevonedistat mit Azacitidin im Vergleich zu Azacitidin allein bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine etablierte und bestätigte Diagnose von AML gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben, mit Ausnahme der akuten Promyelozytenleukämie (APL).

• Die Patienten müssen eine rezidivierende oder refraktäre AML haben, definiert als:

  • Rezidiv: >= 5 % Knochenmarkblasten nach Morphologie, Wiederauftreten einer minimalen Resterkrankung (MRD) (> 0,1 %) durch Durchflusszytometrie, Wiederauftreten peripherer Blutblasten oder Entwicklung einer extramedullären Leukämie nach einer oder mehreren vorangegangenen Therapielinien. Konsolidierungsschemata, einschließlich autologer und allogener HCT, zählen nicht als separate vorherige Therapielinie (z. B. 7+3 gefolgt von Cytarabin-Konsolidierung gefolgt von allogener hämatopoetischer Zelltransplantation (HCT) würde als eine vorherige Therapielinie angesehen). Beachten Sie, dass es keine Beschränkung hinsichtlich der vorherigen Anzahl von Rückfällen gibt und eine vorherige Behandlung von Rückfällen erlaubt ist.
  • Refraktär: kein vollständiges Ansprechen (CR) oder vollständiges Ansprechen mit unvollständiger Erholung des Knochenmarks (CRi) nach zwei Zyklen Induktionstherapie (z. Therapie mit der Absicht, eine Remission herbeizuführen). Patienten ab 75 Jahren oder Patienten jeden Alters mit Komorbiditäten, die die Anwendung einer weiteren intensiven Chemotherapie verhindern, kommen in Frage, wenn sie nach einem Zyklus der Induktionstherapie keine CR oder CRi hatten.
• Die Patienten müssen Karnofsky >= 60 % haben.
• Die Patienten müssen eine Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) = < 25 x 10^9 Zellen/L haben. Hydroxyharnstoff und Leukapherese dürfen dieses Kriterium erfüllen.
• Gesamtbilirubin = < institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Hämolyse nach Transfusion. Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Hämolyse nach Transfusion können aufgenommen werden, wenn das direkte Bilirubin < 1,5 x ULN des direkten Bilirubins ist.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN (sofern nicht durch Leberinfiltration mit Leukämie verursacht).
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (Wenn Serum-Kreatinin nicht =< institutionelle ULN).
• Hämoglobin > 8 g/dl. Patienten können transfundiert werden, um diesen Wert zu erreichen.
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind, kommen für diese Studie in Frage, wenn sie wirksame antiretrovirale Therapien mit nicht mit CYP interagierenden Wirkstoffen erhalten, eine nicht nachweisbare Viruslast haben, eine CD4-Zahl > 350 Zellen/mm^3 aufweisen, und sie haben keine Geschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert. Bei Hinweisen auf eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein. Wenn in der Vorgeschichte eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) aufgetreten ist, muss der Patient behandelt worden sein und eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen.
• Patienten müssen bereit sein, Blutproben für den integrierten Biomarker einzusenden.
• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter (d. h. die vor dem Screening mindestens 1 Jahr nicht postmenopausal waren oder nicht chirurgisch steril sind) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, eine hochwirksame Methode zu praktizieren und gleichzeitig eine zusätzliche wirksame (Barriere-)Verhütungsmethode ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, oder stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit der bevorzugten übereinstimmt und üblicher Lebensstil des Patienten. Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden, müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren, oder zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil von übereinstimmt der Patient. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden), Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Die Patienten können mindestens 3 Monate vor der Randomisierung eine vorherige allogene HCT erhalten haben, sollten jedoch keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung aufweisen oder eine systemische Immunsuppression benötigen.
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben.
• Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC) sind förderfähig, wenn ihnen ein gesetzlicher Vormund oder ein nahes Familienmitglied zur Verfügung steht, um sie zu unterstützen.

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen zuvor nicht mit MLN4924 (Pevonedistat), Azacitidin oder Decitabin behandelt worden sein.
• Patienten, für die nach Meinung des behandelnden Arztes Azacitidin allein keine geeignete Behandlung darstellt, werden ausgeschlossen.
• Die Patienten dürfen keine dokumentierte Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch Leukämie haben. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Die Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) nach der ersten Einnahme des Studienmedikaments keine anderen Prüf- oder kommerziellen Wirkstoffe oder Therapien erhalten haben, die mit der Absicht verabreicht wurden, ihre Leukämie zu behandeln, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff zur Kontrolle von WBCs .
• Alle nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignisse (AEs) einer vorangegangenen Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie, mit Ausnahme von Alopezie, müssen vor Beginn der Therapie auf den Grad der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) = < 2 abgeklungen sein.

• Die Patienten dürfen keine anderen malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte haben, außer:

  • Jede bösartige Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde, bei der seit >= 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine bekannte aktive Krankheit vorliegt und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingestuft wird;
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung;
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung;
  • Prostatakrebs mit niedrigem Risiko nach kurativer Operation.
• Die Patienten dürfen keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte haben, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN4924 (Pevonedistat), Azacitidin oder Mannit zurückzuführen sind.
• Klinisch signifikante metabolische Enzyminduktoren sind während dieser Studie oder innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente nicht erlaubt. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Die Patienten dürfen keine schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder andere Erkrankungen haben, die nach Meinung des Prüfarztes ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten.
• Schwangere Frauen sind nicht geeignet, da MLN4924 (Pevonedistat) als Hemmer des Nedd8-aktivierenden Enzyms (NAE) das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit MLN4924 (Pevonedistat) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MLN4924 (Pevonedistat) behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für Azacitidin gelten.
• Die Patienten dürfen sich innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments keiner größeren Operation unterzogen haben oder während des Studienzeitraums für eine Operation vorgesehen sein.
• Die Patienten dürfen keine unkontrollierte Koagulopathie oder eine Blutungsstörung haben, es sei denn, sie sind direkt auf ihre AML zurückzuführen (z. B. disseminierte intravaskuläre Gerinnung).
• Die Patienten dürfen keine bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung haben.

• Die Patienten dürfen keine bekannte kardiopulmonale Erkrankung haben, definiert als:

  • Instabile Angina pectoris;
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV;
  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Patienten mit ischämischer Herzkrankheit wie akutem Koronarsyndrom (ACS), Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation mehr als 6 Monate vor dem Screening und ohne kardiale Symptome oder Patienten mit vorherigem Myokardinfarkt ohne ST-Hebung aufgrund von Nachfrage-Angebots-Missverhältnis ( NSTEM Typ II) können sich einschreiben;
  • symptomatische Kardiomyopathie;

  • Klinisch signifikante Arrhythmie:

    • Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes,
    • Permanentes Vorhofflimmern, definiert als kontinuierliches Vorhofflimmern, das >= 6 Monate andauert;
    • Anhaltendes Vorhofflimmern, definiert als anhaltendes Vorhofflimmern, das > 7 Tage andauert und/oder in den 4 Wochen vor dem Screening eine Kardioversion erfordert;
    • Vorhofflimmern Grad 3, definiert als symptomatisch und unvollständig medizinisch kontrolliert oder mit einem Gerät (z. B. Herzschrittmacher) oder durch Ablation kontrolliert;
    • Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern oder Vorhofflimmern < Grad 3 für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass ihre Herzfrequenz durch ein stabiles Regime kontrolliert wird;
  • Mittelschwere oder schwere pulmonale Hypertonie.
• Die Patienten dürfen keinen unkontrollierten Bluthochdruck haben, der nicht durch Standardtherapien kontrolliert werden kann.
• Die Patienten dürfen keine lebensbedrohliche Krankheit haben, die nichts mit Krebs zu tun hat.
• Die Patienten dürfen keine aktive, unkontrollierte Infektion oder schwere Infektionskrankheit haben (z. schwere Lungenentzündung, Meningitis oder Blutvergiftung). Patienten mit einer unkontrollierten Infektion dürfen erst aufgenommen werden, wenn sie behandelt wurden und die Infektion unter Kontrolle ist.
• Die Patienten dürfen kein verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall von >= 480 ms haben, berechnet gemäß den Richtlinien der Institution.
• Die Patienten dürfen innerhalb eines Monats vor Studienbeginn keine linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 % aufweisen, wie durch ein transthorakales Echokardiogramm oder eine Radionuklid-Angiographie festgestellt wurde.
• Die Patienten dürfen keine mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose bekannt haben.
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach Erhalt ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments Eizellen (Eizellen) zu spenden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach Erhalt ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments Sperma zu spenden, sind nicht teilnahmeberechtigt.