Pevonedisztát azacitidinnel szemben az egyedüli azacitidinnel a visszaeső vagy refrakter akut myeloid leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint megállapított és megerősített AML-diagnózissal kell rendelkezniük, kivéve az akut promielocitás leukémiát (APL).

• A betegeknek kiújult vagy refrakter AML-ben kell szenvedniük, a következőképpen definiálva:

  • Relapszusok: >= 5% csontvelői blasztok morfológia szerint, minimális reziduális betegség (MRD) újbóli megjelenése (> 0,1%) áramlási citometriával, perifériás vér blasztok újbóli megjelenése vagy extramedulláris leukémia kialakulása egy vagy több korábbi terápia után. A konszolidációs sémák, beleértve az autológ és allogén HCT-t is, nem számítanak külön előzetes terápiasornak (például a 7+3, majd a citarabinos konszolidáció, majd az allogén hematopoietikus sejttranszplantáció (HCT) egy korábbi terápiavonalnak számítanak). Vegye figyelembe, hogy nincs korlátozás a visszaesések korábbi számára vonatkozóan, és a visszaesett betegség előzetes kezelése megengedett.
  • Refrakter: nincs teljes válasz (CR) vagy teljes válasz nem teljes csontvelő-helyreállással (CRi) két indukciós terápia után (pl. terápia remisszió előidézése céljából). A 75 éves vagy annál idősebb betegek, vagy bármely életkorú olyan társbetegségben szenvedő betegek jogosultak a további intenzív kemoterápia alkalmazására, ha egy indukciós terápia után nem tapasztaltak CR-t vagy CRi-t.
• A betegeknek Karnofsky-nak >= 60%-kal kell rendelkezniük.
• A betegek fehérvérsejtszámának (WBC) = < 25 x 10^9 sejt/l kell lennie. A hidroxi-karbamid és a leukaferézis teljesítheti ezt a feltételt.
• Összes bilirubin =< a normál intézményi felső határa (ULN), kivéve Gilbert-szindrómás vagy transzfúzió utáni hemolízisben szenvedő betegeket. Gilbert-szindrómában vagy poszttranszfúziós hemolízisben szenvedő betegek bevonhatók, ha a direkt bilirubin a direkt bilirubin felső határának 1,5-szerese.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 3-szorosa az intézményi felső határértéknek (kivéve, ha leukémiával járó májinfiltráció eredménye).
• Kreatinin clearance >= 30 ml/perc (Ha a szérum kreatinin nem =< intézményi ULN).
• Hemoglobin > 8 g/dl. A betegek transzfúziót kaphatnak ennek az értéknek az eléréséhez.
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek akkor vehetnek részt ebben a vizsgálatban, ha hatékony antiretrovirális kezelésben részesülnek, amelyben nem CYP-kölcsönhatásba lépő szereket alkalmaznak, vírusterhelésük kimutathatatlan, CD4-számuk > 350 sejt/mm^3, és a kórelőzményükben nem fordult elő szerzett immunhiány-szindrómát (AIDS) meghatározó opportunista fertőzés. Ha bizonyíték van a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt. Ha a kórelőzményben szerepel hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, a beteget kezelni kell, és kimutathatatlan HCV vírusterheléssel kell rendelkeznie.
• A betegeknek hajlandónak kell lenniük vérmintákat benyújtani az integrált biomarkerhez.
• A fogamzóképes nőbetegeknél (azaz akik a szűrés előtt legalább 1 évig nem posztmenopauzában vannak, vagy műtétileg nem sterilek) negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 72 órával, és bele kell állniuk egy nagyon hatékony módszer alkalmazásába. és egy további hatékony (barrier) fogamzásgátlási módszerrel egyidejűleg, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig, vagy beleegyezik a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van a preferált és a beteg szokásos életmódja. A férfi betegeknek, még ha műtétileg sterilizáltak is, bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig, vagy el kell fogadniuk a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a betegek preferált és szokásos életmódjával. a páciens. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek), elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.
• Előfordulhat, hogy a betegek legalább 3 hónappal a randomizálás előtt allogén HCT-t kaptak, de nem lehet aktív graft versus host betegségre utaló jel, és nem szükséges szisztémás immunszuppresszió.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandónak kell lenniük aláírni.
• A csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) betegek jogosultak arra, hogy törvényes gyámjuk vagy közeli családtagjuk áll rendelkezésére, hogy segítse őket.

Kizárási kritériumok:

• A betegek nem részesülhettek korábban MLN4924-gyel (pevonedisztáttal), azacitidinnel vagy decitabinnal végzett kezelésben.
• Kizárják azokat a betegeket, akiknek a kezelőorvos véleménye szerint az azacitidin önmagában nem megfelelő kezelés.
• A betegeknek nem lehet dokumentáltan aktív központi idegrendszeri (CNS) érintettsége a leukémia miatt. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• A betegek a vizsgálati gyógyszer első kézhezvételétől számított 14 napon vagy öt felezési időn belül (amelyik rövidebb) nem részesülhetnek más vizsgálati vagy kereskedelmi szerben vagy terápiában, amelyet leukémiájuk kezelésére alkalmaztak, kivéve a fehérvérsejt-szabályozásra használt hidroxi-karbamidot. .
• Az alopecia kivételével a korábbi kemoterápia, műtét vagy sugárterápia során előforduló összes nem hematológiai nemkívánatos eseménynek (AE) a National Cancer Institute (NCI) által a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok (CTCAE) fokozata = < 2 besorolásúnak kell lennie a terápia megkezdése előtt.

• A betegek anamnézisében nem szerepelhetnek más rosszindulatú daganatok, kivéve:

  • Bármilyen rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a vizsgált gyógyszer első adagja előtt több mint 1 évig nem volt ismert aktív betegség, és a kezelőorvos szerint alacsony a kiújulás kockázata;
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül;
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül;
  • Alacsony kockázatú prosztatarák gyógyító műtét után.
• A betegeknél nem fordulhat elő olyan allergiás reakció, amely az MLN4924-hez (pevonedisztát), az azacitidinhez vagy mannithoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható.
• Klinikailag szignifikáns metabolikus enzim-induktorok nem megengedettek ebben a vizsgálatban, illetve a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtti 14 napon belül. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• A betegeknek nem lehetnek súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapotai vagy egyéb olyan állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a vizsgálatban való részvételüket.
• A terhes nők nem jogosultak arra, hogy a Nedd8 aktiváló enzim (NAE) gátlójaként az MLN4924 (pevonedisztát) teratogén vagy abortív hatást fejtsen ki. Mivel az anya MLN4924-gyel (pevonedisztáttal) történő kezelése másodlagosan fennáll a szoptatott csecsemőknél a mellékhatások kialakulásának ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát MLN4924-gyel (pevonedisztát) kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok az azacitidinre is vonatkozhatnak.
• A betegeken nem esett át nagyobb műtét a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 14 napon belül, és a vizsgálati időszak alatt sebészeti beavatkozást nem tervezhetnek.
• A betegeknek nem lehetnek kontrollálatlan koagulopátiái vagy vérzési rendellenességei, kivéve, ha az közvetlenül az AML-nek tulajdonítható (pl. disszeminált intravaszkuláris koaguláció).
• A betegeknek nem lehet ismert májcirrózisa vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodása.

• A betegek nem szenvedhetnek ismert kardiopulmonális betegségben, amelyet a következőképpen határoznak meg:

  • Instabil angina;
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály);
  • Szívinfarktus (MI) az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül. Olyan betegek, akiknél több mint 6 hónappal a szűrés előtt ischaemiás szívbetegség, például akut koronária szindróma (ACS), MI és/vagy revaszkularizáció volt, és akiknél nem jelentkeztek szívtünetek, vagy akiknél a kereslet-kínálat eltérése miatt korábban ST-elevációtól mentes MI-ben szenvedtek. II. típusú NSTEM) beiratkozhat;
  • Tüneti kardiomiopátia;

  • Klinikailag jelentős aritmia:

    • polimorf kamrafibrilláció vagy torsade de pointes a kórtörténetében,
    • Permanens pitvarfibrilláció, definíció szerint több mint 6 hónapig tartó folyamatos pitvarfibrilláció;
    • Perzisztens pitvarfibrilláció: tartós pitvarfibrilláció, amely több mint 7 napig tart és/vagy kardioverziót igényel a szűrést megelőző 4 hétben;
    • 3. fokozatú pitvarfibrilláció, amely tüneti jellegű és nem teljesen orvosilag szabályozott, vagy eszközzel (például pacemakerrel) vagy ablációval szabályozott;
    • A legalább 6 hónapig tartó paroxizmális pitvarfibrillációban vagy < 3. fokozatú pitvarfibrillációban szenvedő betegek felvétele engedélyezett, feltéve, hogy pulzusukat stabil kezelési rend szerint szabályozzák;
  • Közepes vagy súlyos pulmonális hipertónia.
• A betegeknek nem lehet kontrollálatlan magas vérnyomása, amely nem szabályozható standard terápiákkal.
• A betegeknek nem lehetnek olyan életveszélyes betegségei, amelyek nem kapcsolódnak rákhoz.
• A betegeknek nem lehet aktív, kontrollálatlan fertőzése vagy súlyos fertőző betegsége (pl. súlyos tüdőgyulladás, agyhártyagyulladás vagy vérmérgezés). Nem kontrollált fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad bevenni addig, amíg nem kaptak kezelést, és a fertőzés kontroll alatt van.
• A betegeknél nem lehet megnyúlt frekvencia-korrigált QT (QTc) intervallum >= 480 msec, az intézményi irányelvek szerint számítva.
• A betegek bal kamrai ejekciós frakciója nem lehet kevesebb, mint 40% a transzthoracalis echocardiogram vagy radionuklid angiográfia alapján a vizsgálatba való belépés előtt egy hónapon belül.
• A betegek nem ismerhetnek közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegséget, intersticiális tüdőbetegséget vagy tüdőfibrózist.
• Azok a női betegek, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat során, vagy az utolsó vizsgálati gyógyszeradag beadását követő 4 hónapon belül, nem jogosultak erre.
• Azok a férfi betegek, akik a vizsgálat során vagy a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának beadását követő 4 hónapon belül spermát kívánnak adni, nem jogosultak.