Pevonedistat con azacitidina versus azacitidina sola en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico establecido y confirmado de AML según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), excluyendo la leucemia promielocítica aguda (APL).

• Los pacientes deben tener LMA recidivante o refractaria, definida como:

  • Recaída: >= 5 % de blastos en la médula ósea por morfología, reaparición de la enfermedad residual mínima (MRD) (> 0,1 %) por citometría de flujo, reaparición de blastos en sangre periférica o desarrollo de leucemia extramedular después de una o más líneas de tratamiento previas. Los regímenes de consolidación, incluidos los TCH autólogos y alogénicos, no cuentan como una línea de tratamiento previa separada (p. ej., 7+3 seguido de consolidación con citarabina seguida de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) alogénico se consideraría una línea de tratamiento previa). Tenga en cuenta que no hay restricciones en el número previo de recaídas y se permite el tratamiento previo de la enfermedad recidivante.
  • Refractario: sin respuesta completa (CR) o respuesta completa con recuperación incompleta de la médula ósea (CRi) después de dos ciclos de terapia de inducción (p. terapia con la intención de inducir la remisión). Los pacientes de 75 años o más, o los pacientes de cualquier edad con comorbilidades que impidan el uso de quimioterapia intensiva adicional, serán elegibles si no experimentaron CR o CRi después de un curso de terapia de inducción.
• Los pacientes deben tener Karnofsky >= 60%.
• Los pacientes deben tener un recuento de glóbulos blancos (WBC) = < 25 x 10^9 células/L. La hidroxiurea y la leucaféresis están permitidas para satisfacer este criterio.
• Bilirrubina total =< límite superior institucional de la normalidad (LSN) excepto en pacientes con síndrome de Gilbert o hemólisis postransfusional. Los pacientes con síndrome de Gilbert o hemólisis posterior a la transfusión pueden inscribirse si la bilirrubina directa = < 1,5 x ULN de la bilirrubina directa.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x ULN institucional (a menos que resulte de una infiltración hepática con leucemia).
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min (si la creatinina sérica no =< LSN institucional).
• Hemoglobina > 8 g/dL. Los pacientes pueden recibir transfusiones para alcanzar este valor.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) serán elegibles para este ensayo si están en regímenes antirretrovirales efectivos que utilizan agentes que no interactúan con CYP, tienen una carga viral indetectable, tienen un recuento de CD4 > 350 células/mm^3, y no tienen antecedentes de infecciones oportunistas que definen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Si hay evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada. Si hay antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), el paciente debe haber sido tratado y tener una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes deben estar dispuestos a enviar muestras de sangre para el biomarcador integrado.
• Las pacientes en edad fértil (es decir, que no hayan sido posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la selección o que no sean estériles quirúrgicamente) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y deben aceptar practicar un método altamente efectivo. y un método anticonceptivo efectivo (barrera) adicional, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptar practicar una verdadera abstinencia, cuando esto esté en línea con la preferencia y estilo de vida habitual del paciente. Los pacientes varones, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente, deben aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptar practicar una verdadera abstinencia cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. el paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación), la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Los pacientes pueden haber tenido TCH alogénico previo al menos 3 meses antes de la aleatorización, pero no deben tener evidencia de enfermedad de injerto contra huésped activa ni requerir inmunosupresión sistémica.
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) serán elegibles si tienen un tutor legal o un familiar cercano disponible para ayudarlos.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con MLN4924 (pevonedistat), azacitidina o decitabina.
• Se excluirán los pacientes para los que, a juicio del médico tratante, la azacitidina sola no sea un tratamiento adecuado.
• Los pacientes no deben tener compromiso activo documentado del sistema nervioso central (SNC) por leucemia. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Los pacientes no deben haber recibido ningún otro agente de investigación o comercial o terapias administradas con la intención de tratar su leucemia dentro de los 14 días o cinco vidas medias (lo que sea más corto) de la primera recepción del fármaco del estudio, con la excepción de la hidroxiurea utilizada para controlar los glóbulos blancos. .
• Todos los eventos adversos no hematológicos (AA) de quimioterapia, cirugía o radioterapia previas, excepto la alopecia, deben haberse resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) = < 2 antes de comenzar la terapia.

• Los pacientes no deben tener antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Cualquier malignidad que haya sido tratada con intención curativa, que no tenga enfermedad activa conocida durante >= 1 año antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y que el médico tratante considere que tiene un riesgo bajo de recurrencia;
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad;
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad;
  • Cáncer de próstata de bajo riesgo tras cirugía curativa.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN4924 (pevonedistat), azacitidina o manitol.
• Los inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos no están permitidos durante este estudio o dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Los pacientes no deben tener condiciones médicas severas y/o no controladas u otras condiciones que, a juicio del investigador, puedan afectar su participación en el estudio.
• Las mujeres embarazadas no son elegibles porque, como inhibidor de la enzima activadora de Nedd8 (NAE), MLN4924 (pevonedistat) tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de EA en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MLN4924 (pevonedistat), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MLN4924 (pevonedistat). Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a la azacitidina.
• Los pacientes no deben haberse sometido a una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio ni estar programados para una cirugía durante el período del estudio.
• Los pacientes no deben tener una coagulopatía no controlada o un trastorno hemorrágico a menos que sea directamente atribuible a su LMA (p. ej., coagulación intravascular diseminada).
• Los pacientes no deben tener cirrosis hepática conocida ni insuficiencia hepática preexistente grave.

• Los pacientes no deben tener enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:

  • angina inestable;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA];
  • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Pacientes que hayan tenido cardiopatía isquémica como síndrome coronario agudo (SCA), IM y/o revascularización más de 6 meses antes de la selección y que no presenten síntomas cardíacos o aquellos con un IM previo sin elevación del segmento ST debido a un desajuste entre la oferta y la demanda ( NSTEM tipo II) pueden inscribirse;
  • Miocardiopatía sintomática;

  • Arritmia clínicamente significativa:

    • Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes,
    • fibrilación auricular permanente, definida como fibrilación auricular continua que dura >= 6 meses;
    • Fibrilación auricular persistente, definida como fibrilación auricular sostenida que dura > 7 días y/o requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección;
    • fibrilación auricular de grado 3, definida como sintomática y controlada médicamente de forma incompleta, o controlada con un dispositivo (p. ej., marcapasos) o por ablación;
    • Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación auricular < grado 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su frecuencia cardíaca esté controlada con un régimen estable;
  • Hipertensión pulmonar moderada o grave.
• Los pacientes no deben tener presión arterial alta no controlada que no pueda controlarse con terapias estándar.
• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
• Los pacientes no deben tener una infección activa no controlada o una enfermedad infecciosa grave (p. neumonía grave, meningitis o septicemia). Los pacientes con una infección no controlada no deben inscribirse hasta que hayan recibido tratamiento y la infección esté bajo control.
• Los pacientes no deben tener un intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) prolongado >= 480 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales.
• Los pacientes no deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 % evaluada mediante un ecocardiograma transtorácico o una angiografía con radionúclidos en el mes anterior al ingreso al estudio.
• Los pacientes no deben tener enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a grave, enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar.
• Las pacientes que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o dentro de los 4 meses posteriores a la recepción de su última dosis de los medicamentos del estudio no son elegibles.
• Los pacientes varones que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o dentro de los 4 meses posteriores a la recepción de su última dosis de los medicamentos del estudio no son elegibles.