Pevonedistat com azacitidina versus azacitidina isoladamente no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico estabelecido e confirmado de LMA pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), excluindo leucemia promielocítica aguda (LPA).

• Os pacientes devem ter LMA recidivante ou refratária, definida como:

  • Recaída: >= 5% de blastos de medula óssea por morfologia, reaparecimento de doença residual mínima (DRM) (> 0,1%) por citometria de fluxo, reaparecimento de blastos de sangue periférico ou desenvolvimento de leucemia extramedular após uma ou mais linhas anteriores de terapia. Regimes de consolidação, incluindo HCT autólogo e alogênico, não contam como uma linha anterior separada de terapia (por exemplo, 7+3 seguido de consolidação com citarabina seguida de transplante alogênico de células hematopoiéticas (HCT) seria considerado uma linha anterior de terapia). Observe que não há restrição quanto ao número anterior de recidivas e o tratamento prévio da doença recidivante é permitido.
  • Refratário: sem resposta completa (CR) ou resposta completa com recuperação incompleta da medula óssea (CRi) após dois ciclos de terapia de indução (por exemplo, terapia com a intenção de induzir a remissão). Pacientes com 75 anos ou mais, ou pacientes de qualquer idade com comorbidades que impeçam o uso de quimioterapia intensiva adicional, serão elegíveis se não apresentarem RC ou RCi após um curso de terapia de indução.
• Os pacientes devem ter Karnofsky >= 60%.
• Os pacientes devem ter uma contagem de glóbulos brancos (WBC) = < 25 x 10^9 células/L. A hidroxiureia e a leucaférese são permitidas para satisfazer este critério.
• Bilirrubina total =< limite superior da normalidade institucional (LSN), exceto em pacientes com síndrome de Gilbert ou hemólise pós-transfusional. Pacientes com síndrome de Gilbert ou hemólise pós-transfusional podem se inscrever se a bilirrubina direta = < 1,5 x LSN da bilirrubina direta.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional (a menos que resultante de infiltração hepática com leucemia).
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min (se creatinina sérica não =< LSN institucional).
• Hemoglobina > 8 g/dL. Os pacientes podem ser transfundidos para atingir esse valor.
• Os pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) serão elegíveis para este estudo se estiverem em regimes antirretrovirais eficazes utilizando agentes que não interagem com o CYP, se tiverem uma carga viral indetectável, se tiverem uma contagem de CD4 > 350 células/mm^3, e eles não têm histórico de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Se houver evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Se houver história de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), o paciente deve ter sido tratado e ter carga viral de HCV indetectável.
• Os pacientes devem estar dispostos a enviar amostras de sangue para o biomarcador integrado.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (ou seja, que não estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da triagem ou não são cirurgicamente estéreis) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira administração do medicamento do estudo e devem concordar em praticar um método altamente eficaz e um método contraceptivo adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concorda em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com a preferência e estilo de vida habitual do paciente. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente, devem concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo até 4 meses após a última dose do medicamento em estudo, ou concordar em praticar abstinência verdadeira quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual de o paciente. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios), abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Os pacientes podem ter tido HCT alogênico prévio pelo menos 3 meses antes da randomização, mas não devem ter evidência de doença ativa do enxerto versus hospedeiro ou requerer imunossupressão sistêmica.
• Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os pacientes com capacidade de tomada de decisão prejudicada (IDMC) serão elegíveis se tiverem um tutor legal ou um familiar próximo disponível para ajudá-los.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter feito tratamento anterior com MLN4924 (pevonedistat), azacitidina ou decitabina.
• Serão excluídos os doentes para os quais, na opinião do médico assistente, a azacitidina isoladamente não seja um tratamento adequado.
• Os pacientes não devem ter envolvimento ativo documentado do sistema nervoso central (SNC) por leucemia. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Os pacientes não devem ter recebido nenhum outro agente experimental ou comercial ou terapias administradas com a intenção de tratar sua leucemia dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for menor) desde o primeiro recebimento do medicamento do estudo, com exceção da hidroxiureia usada para controlar os leucócitos .
• Todos os eventos adversos não hematológicos (EAs) de quimioterapia, cirurgia ou radioterapia anteriores, exceto alopecia, devem ter sido resolvidos para grau de Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI) = < 2 antes do início da terapia.

• Os pacientes não devem ter histórico de outras doenças malignas, exceto:

  • Qualquer malignidade que foi tratada com intenção curativa, não tem doença ativa conhecida por >= 1 ano antes da primeira dose do medicamento do estudo e é considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente;
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença;
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença;
  • Câncer de próstata de baixo risco após cirurgia curativa.
• Os pacientes não devem ter histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN4924 (pevonedistat), azacitidina ou manitol.
• Indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos não são permitidos durante este estudo, ou dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Os pacientes não devem ter condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que, na opinião do investigador, possam afetar sua participação no estudo.
• As mulheres grávidas são inelegíveis porque, como um inibidor da enzima ativadora Nedd8 (NAE), MLN4924 (pevonedistat) tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MLN4924 (pevonedistat), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MLN4924 (pevonedistat). Esses riscos potenciais também podem se aplicar à azacitidina.
• Os pacientes não devem ter passado por cirurgia de grande porte 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo ou agendados para cirurgia durante o período do estudo.
• Os pacientes não devem ter coagulopatia descontrolada ou distúrbio hemorrágico, a menos que seja diretamente atribuível à LMA (por exemplo, coagulação intravascular disseminada).
• Os pacientes não devem ter cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente.

• Os pacientes não devem ter doença cardiopulmonar conhecida definida como:

  • Angina instável;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV;
  • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose. Pacientes que tiveram doença cardíaca isquêmica, como síndrome coronariana aguda (SCA), infarto do miocárdio e/ou revascularização mais de 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos ou aqueles com infarto anterior sem supradesnivelamento do segmento ST devido a incompatibilidade demanda-suprimento ( NSTEM tipo II) pode se inscrever;
  • cardiomiopatia sintomática;

  • Arritmia clinicamente significativa:

    • História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes,
    • Fibrilação atrial permanente, definida como fibrilação atrial contínua com duração >= 6 meses;
    • Fibrilação atrial persistente, definida como fibrilação atrial sustentada com duração > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem;
    • Fibrilação atrial de grau 3, definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente, ou controlada com um dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou por ablação;
    • Pacientes com fibrilação atrial paroxística ou fibrilação atrial <grau 3 por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever desde que sua frequência cardíaca seja controlada em um regime estável;
  • Hipertensão pulmonar moderada ou grave.
• Os pacientes não devem ter pressão alta descontrolada que não possa ser controlada por terapias padrão.
• Os pacientes não devem ter nenhuma doença com risco de vida não relacionada ao câncer.
• Os pacientes não devem ter uma infecção ativa e descontrolada ou doença infecciosa grave (por exemplo, pneumonia grave, meningite ou septicemia). Pacientes com infecção não controlada não devem ser inscritos até que tenham recebido tratamento e a infecção esteja sob controle.
• Os pacientes não devem ter intervalo QT (QTc) prolongado de frequência corrigida >= 480 ms, calculado de acordo com as diretrizes institucionais.
• Os pacientes não devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40% conforme avaliado por um ecocardiograma transtorácico ou angiografia com radionuclídeos dentro de um mês antes da entrada no estudo.
• Os pacientes não devem ter doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave, doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar.
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou dentro de 4 meses após receberem sua última dose dos medicamentos do estudo não são elegíveis.
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 4 meses após receberem a última dose dos medicamentos do estudo não são elegíveis.