Pevonedistat med azacitidin kontra azacitidin ensamt vid behandling av patienter med återfall eller refraktär akut myeloisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en fastställd och bekräftad diagnos av AML enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier, exklusive akut promyelocytisk leukemi (APL).

• Patienter måste ha återfall eller refraktär AML, definierat som:

  • Återfall: >= 5 % benmärgsblaster genom morfologi, återuppträdande av minimal återstående sjukdom (MRD) (> 0,1 %) genom flödescytometri, återuppträdande av perifera blodblaster eller utveckling av extramedullär leukemi efter en eller flera tidigare behandlingslinjer. Konsolideringsregimer, inklusive autolog och allogen HCT, räknas inte som en separat tidigare behandlingslinje, (t.ex. 7+3 följt av cytarabinkonsolidering följt av allogen hematopoetisk celltransplantation (HCT) skulle anses vara en tidigare behandlingslinje). Observera att det inte finns några begränsningar för det tidigare antalet skov och tidigare behandling av skov är tillåten.
  • Refraktär: inget fullständigt svar (CR) eller fullständigt svar med ofullständig benmärgsåterhämtning (CRi) efter två kurer av induktionsterapi (t. behandling med avsikten att inducera remission). Patienter 75 år eller äldre, eller patienter i alla åldrar med komorbiditeter som förhindrar användningen av ytterligare intensiv kemoterapi, kommer att vara berättigade om de inte upplevde CR eller CRi efter en induktionsbehandlingskur.
• Patienterna måste ha Karnofsky >= 60 %.
• Patienterna måste ha ett antal vita blodkroppar (WBC) =< 25 x 10^9 celler/L. Hydroxyurea och leukaferes tillåts uppfylla detta kriterium.
• Totalt bilirubin =< institutionell övre normalgräns (ULN) förutom hos patienter med Gilberts syndrom eller hemolys efter transfusion. Patienter med Gilberts syndrom eller hemolys efter transfusion kan registreras om direkt bilirubin =< 1,5 x ULN för direkt bilirubin.
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN (såvida inte resultatet av leverinfiltration med leukemi).
• Kreatininclearance >= 30 ml/min (om serumkreatinin inte =< institutionell ULN).
• Hemoglobin > 8 g/dL. Patienter kan få transfusion för att uppnå detta värde.
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter kommer att vara berättigade till denna studie om de har effektiva antiretrovirala kurer som använder icke-CYP-interagerande medel, de har en odetekterbar virusmängd, de har ett CD4-antal > 350 celler/mm^3, och de har ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner. Om det finns tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat. Om det finns en historia av infektion med hepatit C-virus (HCV), måste patienten ha behandlats och ha odetekterbar HCV-virusmängd.
• Patienterna måste vara villiga att lämna in blodprover för den integrerade biomarkören.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder (dvs. som inte är postmenopausala på minst 1 år före screening eller inte är kirurgiskt sterila) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före den första studieläkemedlets administrering och måste gå med på att tillämpa en mycket effektiv metod och ytterligare en effektiv (barriär) preventivmetod, samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller samtycker till att utöva sann avhållsamhet, när detta är i linje med det föredragna och patientens vanliga livsstil. Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade, måste gå med på att utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod till och med 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller gå med på att utöva verklig avhållsamhet när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen. patienten. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder), abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel.
• Patienter kan ha haft allogen HCT tidigare minst 3 månader före randomisering men bör inte ha tecken på aktiv transplantat-mot-värdsjukdom eller behöva systemisk immunsuppression.
• Patienter måste kunna förstå och vara villiga att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Patienter med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) kommer att vara berättigade om de har en vårdnadshavare eller en nära familjemedlem tillgänglig för att hjälpa dem.

Exklusions kriterier:

• Patienter får inte ha haft tidigare behandling med MLN4924 (pevonedistat), azacitidin eller decitabin.
• Patienter för vilka, enligt den behandlande läkaren, azacitidin ensamt inte är en lämplig behandling kommer att uteslutas.
• Patienter får inte ha dokumenterat aktivt centrala nervsystemet (CNS) involvering av leukemi. Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Patienter får inte ha fått några andra prövnings- eller kommersiella medel eller terapier administrerade med avsikt att behandla sin leukemi inom 14 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är kortast) efter första mottagandet av studieläkemedlet, med undantag för hydroxiurea som används för att kontrollera WBC. .
• Alla icke-hematologiska biverkningar (AE) av tidigare kemoterapi, kirurgi eller strålbehandling, förutom alopeci, måste ha lösts till National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad =< 2 innan behandlingen påbörjas.

• Patienter får inte ha en historia av andra maligniteter, förutom:

  • Alla maligniteter som behandlats med kurativ avsikt, har ingen känd aktiv sjukdom närvarande i >= 1 år före den första dosen av studieläkemedlet, och som upplevs ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren;
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom;
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom;
  • Lågrisk prostatacancer efter kurativ kirurgi.
• Patienter får inte ha en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MLN4924 (pevonedistat), azacitidin eller mannitol.
• Kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare är inte tillåtna under denna studie, eller inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedel. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Patienter får inte ha svåra och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna påverka deras deltagande i studien.
• Gravida kvinnor är inte berättigade eftersom MLN4924 (pevonedistat) som en Nedd8-aktiverande enzym (NAE)-hämmare har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med MLN4924 (pevonedistat), måste amningen avbrytas om mamman behandlas med MLN4924 (pevonedistat). Dessa potentiella risker kan även gälla azacitidin.
• Patienter får inte ha genomgått en större operation inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel eller vara schemalagd för operation under studieperioden.
• Patienter får inte ha okontrollerad koagulopati eller en blödningsrubbning såvida de inte är direkt hänförliga till deras AML (t.ex. disseminerad intravaskulär koagulation).
• Patienter får inte ha känd levercirros eller allvarligt redan existerande nedsatt leverfunktion.

• Patienter får inte ha känd hjärt- och lungsjukdom definierad som:

  • Instabil angina;
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV;
  • Myokardinfarkt (MI) inom 6 månader före första dosen. Patienter som hade ischemisk hjärtsjukdom såsom akut koronarsyndrom (ACS), MI och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som saknar hjärtsymtom eller de med tidigare icke-ST-förhöjd MI på grund av bristande överensstämmelse mellan utbud och efterfrågan ( NSTEM typ II) kan registrera sig;
  • Symtomatisk kardiomyopati;

  • Kliniskt signifikant arytmi:

    • Historik av polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes,
    • Permanent förmaksflimmer, definierat som kontinuerligt förmaksflimmer som varar i >= 6 månader;
    • Ihållande förmaksflimmer, definierat som ihållande förmaksflimmer som varar > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de fyra veckorna före screening;
    • Grad 3 förmaksflimmer, definierat som symtomatiskt och ofullständigt kontrollerat medicinskt, eller kontrollerat med en enhet (t.ex. pacemaker) eller genom ablation;
    • Patienter med paroxysmalt förmaksflimmer eller < grad 3 förmaksflimmer under en period på minst 6 månader tillåts registreras förutsatt att deras hjärtfrekvens kontrolleras på en stabil regim;
  • Måttlig eller svår pulmonell hypertoni.
• Patienter får inte ha okontrollerat högt blodtryck som inte kan kontrolleras med standardterapier.
• Patienter får inte ha någon livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer.
• Patienter får inte ha en aktiv, okontrollerad infektion eller allvarlig infektionssjukdom, (t. svår lunginflammation, hjärnhinneinflammation eller blodförgiftning). Patienter med en okontrollerad infektion får inte skrivas in förrän de har fått behandling och infektionen är under kontroll.
• Patienterna får inte ha förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall >= 480 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer.
• Patienterna får inte ha vänsterkammars ejektionsfraktion < 40 %, bedömd med transtorakalt ekokardiogram eller radionuklidangiografi inom en månad före studiestart.
• Patienter får inte ha känt till måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom eller lungfibros.
• Kvinnliga patienter som avser att donera ägg (ova) under denna studie eller inom 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedel är inte berättigade.
• Manliga patienter som avser att donera spermier under studiens gång eller inom 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedel är inte berättigade.