Pevonedistat med azacitidin versus azacitidin alene ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en etablert og bekreftet diagnose av AML i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier, unntatt akutt promyelocytisk leukemi (APL).

• Pasienter må ha tilbakefall eller refraktær AML, definert som:

  • Tilbakefall: >= 5 % benmargsblaster etter morfologi, gjenopptreden av minimal restsykdom (MRD) (> 0,1 %) ved flowcytometri, gjenopptreden av perifere blodblaster eller utvikling av ekstramedullær leukemi etter en eller flere tidligere behandlingslinjer. Konsolideringsregimer, inkludert autolog og allogen HCT, teller ikke som en separat tidligere behandlingslinje, (f.eks. 7+3 etterfulgt av cytarabinkonsolidering etterfulgt av allogen hematopoietisk celletransplantasjon (HCT) vil bli betraktet som en tidligere behandlingslinje). Merk at det ikke er noen begrensning på tidligere antall tilbakefall og tidligere behandling av tilbakefall er tillatt.
  • Refraktær: ingen fullstendig respons (CR) eller fullstendig respons med ufullstendig benmargsgjenoppretting (CRi) etter to kurer med induksjonsterapi (f.eks. terapi med den hensikt å indusere remisjon). Pasienter 75 år eller eldre, eller pasienter i alle aldre med komorbiditeter som forhindrer bruk av ytterligere intensiv kjemoterapi, vil være kvalifisert dersom de ikke opplevde CR eller CRi etter en induksjonskur.
• Pasienter må ha Karnofsky >= 60 %.
• Pasienter må ha et antall hvite blodlegemer (WBC) =< 25 x 10^9 celler/L. Hydroxyurea og leukaferese tillates å tilfredsstille dette kriteriet.
• Total bilirubin =< institusjonell øvre normalgrense (ULN) unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom eller post-transfusjonshemolyse. Pasienter med Gilberts syndrom eller hemolyse etter transfusjon kan registreres dersom direkte bilirubin =< 1,5 x ULN av direkte bilirubin.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN (med mindre det er et resultat av leverinfiltrasjon med leukemi).
• Kreatininclearance >= 30 ml/min (hvis serumkreatinin ikke =< institusjonell ULN).
• Hemoglobin > 8 g/dL. Pasienter kan få transfusert for å oppnå denne verdien.
• Pasienter som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) vil være kvalifisert for denne studien hvis de bruker effektive antiretrovirale regimer som bruker ikke-CYP-interagerende midler, de har en uoppdagelig virusmengde, de har et CD4-tall > 350 celler/mm^3, og de har ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner. Hvis det er tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-viral belastning være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indisert. Hvis det er en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, må pasienten ha blitt behandlet og ha upåviselig HCV-virusmengde.
• Pasienter må være villige til å sende inn blodprøver for den integrerte biomarkøren.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder (dvs. som ikke er postmenopausale i minst 1 år før screening eller ikke er kirurgisk sterile) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før den første studiemedikamentadministrasjonen og må samtykke i å praktisere en svært effektiv metode og én ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og pasientens vanlige livsstil. Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk steriliserte, må godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden til og med 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller samtykke i å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen. pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder), abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Pasienter kan ha hatt tidligere allogen HCT minst 3 måneder før randomisering, men bør ikke ha tegn på aktiv graft versus host sykdom eller kreve systemisk immunsuppresjon.
• Pasienter må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Pasienter med nedsatt beslutningsevne (IDMC) vil være kvalifisert hvis de har en juridisk verge eller et nært familiemedlem tilgjengelig for å hjelpe dem.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke ha hatt tidligere behandling med MLN4924 (pevonedistat), azacitidin eller decitabin.
• Pasienter som etter den behandlende legens oppfatning ikke er egnet behandling med azacitidin alene, vil bli ekskludert.
• Pasienter skal ikke ha dokumentert aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering av leukemi. Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Pasienter skal ikke ha mottatt andre undersøkelsesmidler eller kommersielle midler eller terapier administrert med den hensikt å behandle leukemien deres innen 14 dager eller fem halveringstider (den som er kortest) etter første mottak av studiemedikamentet, med unntak av hydroksyurea som brukes til å kontrollere hvite blodlegemer. .
• Alle ikke-hematologiske bivirkninger (AE) av tidligere kjemoterapi, kirurgi eller strålebehandling, unntatt alopecia, må ha løst til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad =< 2 før behandlingsstart.

• Pasienter må ikke ha en historie med andre maligniteter, bortsett fra:

  • Enhver malignitet som ble behandlet med kurativ hensikt, har ingen kjent aktiv sykdom tilstede i >= 1 år før den første dosen av studiemedikamentet, og som anses å ha lav risiko for tilbakefall av den behandlende legen;
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom;
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom;
  • Lavrisiko prostatakreft etter kurativ kirurgi.
• Pasienter må ikke ha en historie med allergiske reaksjoner knyttet til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MLN4924 (pevonedistat), azacitidin eller mannitol.
• Klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer er ikke tillatt under denne studien, eller innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamenter. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Pasienter må ikke ha alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som etter utrederens mening kan påvirke deres deltakelse i studien.
• Gravide kvinner er ikke kvalifisert fordi, som en Nedd8-aktiverende enzym (NAE)-hemmer, har MLN4924 (pevonedistat) potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med MLN4924 (pevonedistat), må ammingen avbrytes hvis moren behandles med MLN4924 (pevonedistat). Disse potensielle risikoene kan også gjelde for azacitidin.
• Pasienter må ikke ha gjennomgått større operasjoner innen 14 dager før den første dosen av noe studiemedikament eller planlegges for operasjon i løpet av studieperioden.
• Pasienter må ikke ha ukontrollert koagulopati eller en blødningsforstyrrelse med mindre de kan tilskrives deres AML (f.eks. disseminert intravaskulær koagulasjon).
• Pasienter må ikke ha kjent levercirrhose eller alvorlig tidligere nedsatt leverfunksjon.

• Pasienter må ikke ha kjent hjerte- og lungesykdom definert som:

  • ustabil angina;
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV;
  • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første dose. Pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som akutt koronarsyndrom (ACS), MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer eller de med tidligere ikke-ST-høyde MI på grunn av manglende samsvar mellom etterspørsel og tilbud ( NSTEM type II) kan registrere seg;
  • Symptomatisk kardiomyopati;

  • Klinisk signifikant arytmi:

    • Historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes,
    • Permanent atrieflimmer, definert som kontinuerlig atrieflimmer som varer i >= 6 måneder;
    • Vedvarende atrieflimmer, definert som vedvarende atrieflimmer som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening;
    • Grad 3 atrieflimmer, definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med en enhet (f.eks. pacemaker) eller ved ablasjon;
    • Pasienter med paroksysmalt atrieflimmer eller < grad 3 atrieflimmer i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å registrere seg forutsatt at hjertefrekvensen deres kontrolleres på et stabilt regime;
  • Moderat eller alvorlig pulmonal hypertensjon.
• Pasienter må ikke ha ukontrollert høyt blodtrykk som ikke kan kontrolleres med standardbehandlinger.
• Pasienter må ikke ha noen livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft.
• Pasienter må ikke ha en aktiv, ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom, (f. alvorlig lungebetennelse, meningitt eller septikemi). Pasienter med ukontrollert infeksjon må ikke meldes inn før de har fått behandling og infeksjonen er under kontroll.
• Pasienter må ikke ha forlenget frekvenskorrigert QT (QTc)-intervall >= 480 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Pasienter må ikke ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 40 %, vurdert ved et transthorax ekkokardiogram eller radionuklid angiografi innen én måned før studiestart.
• Pasienter må ikke ha kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom eller lungefibrose.
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av denne studien eller innen 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedikamenter er ikke kvalifisert.
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller innen 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedikamenter er ikke kvalifisert.