Pevonedistat 联合阿扎胞苷与单独使用阿扎胞苷治疗复发性或难治性急性髓性白血病患者

纳入标准：

• 患者必须根据世界卫生组织 (WHO) 标准确定并确诊 AML，不包括急性早幼粒细胞白血病 (APL)。

• 患者必须患有复发性或难治性 AML，定义为：

  • 复发：形态学上 >= 5% 的骨髓原始细胞，流式细胞术检测到的微小残留病 (MRD) 再次出现 (> 0.1%)，外周血原始细胞再次出现，或在一种或多种先前的治疗后发展为髓外白血病。 巩固方案，包括自体和同种异体 HCT，不算作单独的先前治疗线（例如，7+3 后进行阿糖胞苷巩固后进行异基因造血细胞移植 (HCT) 将被视为先前的治疗线）。 请注意，对先前的复发次数没有限制，并且允许对复发疾病进行先前治疗。
  • 难治性：两个疗程的诱导治疗（如 以诱导缓解为目的的治疗）。 75 岁或以上的患者，或患有无法使用进一步强化化疗的合并症的任何年龄的患者，如果他们在一个疗程的诱导治疗后未出现 CR 或 CRi，则符合条件。
• 患者必须有 Karnofsky >= 60%。
• 患者的白细胞计数 (WBC) 必须 =< 25 x 10^9 个细胞/L。 允许羟基脲和白细胞分离术满足此标准。
• 总胆红素 =< 机构正常上限 (ULN)，吉尔伯特综合征或输血后溶血患者除外。 如果直接胆红素 =< 1.5 x 直接胆红素的 ULN，则患有吉尔伯特综合征或输血后溶血的患者可以入组。
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构 ULN（除非由白血病肝浸润引起）。
• 肌酐清除率 >= 30 mL/min（如果血清肌酐不 =< 机构 ULN）。
• 血红蛋白 > 8 克/分升。 患者可能会输血以达到该值。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者将有资格参加该试验，前提是他们正在使用非 CYP 相互作用药物进行有效的抗逆转录病毒治疗，他们的病毒载量无法检测到，他们的 CD4 计数 > 350 个细胞/mm^3，并且他们没有获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的机会性感染史。 如果有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的证据，如果有指征，则在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。 如果有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史，则患者必须接受过治疗并且 HCV 病毒载量检测不到。
• 患者必须愿意为综合生物标志物提交血液样本。
• 有生育能力的女性患者（即筛选前至少 1 年未绝经或未手术绝育）必须在首次研究药物给药前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验，并且必须同意采用一种高效方法和一种额外的有效（屏障）避孕方法，同时，从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 4 个月，或同意实行真正的禁欲，如果这符合首选以及患者平时的生活方式。 男性患者，即使进行了手术绝育，也必须同意在研究药物最后一次给药后 4 个月的整个研究治疗期间采取有效的屏障避孕措施，或者同意在符合患者首选和通常生活方式的情况下实行真正的禁欲患者。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法）、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。
• 患者可能在随机分组前至少 3 个月接受过同种异体 HCT，但不应有活动性移植物抗宿主病的证据或需要全身免疫抑制。
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 如果决策能力受损 (IDMC) 的患者有法定监护人或亲密的家庭成员可以协助他们，则他们将符合资格。

排除标准：

• 患者之前不得接受过 MLN4924 (pevonedistat)、阿扎胞苷或地西他滨的治疗。
• 治疗医师认为单用阿扎胞苷不适合治疗的患者将被排除在外。
• 患者不得有白血病累及活动性中枢神经系统 (CNS) 的记录。 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 患者在首次接受研究药物后的 14 天或五个半衰期（以较短者为准）内不得接受任何其他旨在治疗白血病的研究或商业药物或疗法，用于控制白细胞的羟基脲除外.
• 除脱发外，先前化疗、手术或放疗的所有非血液学不良事件 (AE) 必须在开始治疗前解决至国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 =< 2。

• 患者不得有其他恶性肿瘤病史，除了：

  • 以治愈为目的进行治疗的任何恶性肿瘤，在研究药物首次给药前不存在已知的活动性疾病 >= 1 年，并且主治医师认为复发风险较低；
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗；
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗；
  • 治愈性手术后的低风险前列腺癌。
• 患者不得有因化学或生物成分与 MLN4924（pevonedistat）、阿扎胞苷或甘露醇相似的化合物引起的过敏反应史。
• 在此研究期间或研究药物首次给药前 14 天内，不允许使用具有临床意义的代谢酶诱导剂。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品。
• 患者不得患有严重和/或不受控制的医疗状况或研究者认为可能影响他们参与研究的其他状况。
• 孕妇不符合条件，因为作为 Nedd8 激活酶 (NAE) 抑制剂，MLN4924 (pevonedistat) 具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 MLN4924 (pevonedistat) 治疗后继发于哺乳婴儿的 AE 存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 MLN4924 (pevonedistat) 治疗，则必须停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于阿扎胞苷。
• 患者不得在首次服用任何研究药物前 14 天内进行过大手术，也不得在研究期间安排进行手术。
• 患者不得有不受控制的凝血病或出血性疾病，除非直接归因于他们的 AML（例如，弥散性血管内凝血）。
• 患者不得患有已知的肝硬化或严重的预先存在的肝功能损害。

• 患者不得患有以下定义的已知心肺疾病：

  • 不稳定型心绞痛；
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级；
  • 首次给药前 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI)。 患有缺血性心脏病如急性冠状动脉综合征 (ACS)、心肌梗死和/或血运重建超过 6 个月且没有心脏症状的患者或因供需不匹配而有非 ST 段抬高心肌梗死的患者（ NSTEM type II) 可以注册；
  • 症状性心肌病；

  • 有临床意义的心律失常：

    • 多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史，
    • 永久性心房颤动，定义为持续 >= 6 个月的连续心房颤动；
    • 持续性心房颤动，定义为持续 > 7 天的持续心房颤动和/或在筛选前 4 周内需要心脏复律；
    • 3 级心房颤动，定义为有症状且医学上不能完全控制，或通过设备（例如起搏器）或消融控制；
    • 阵发性心房颤动或 < 3 级心房颤动至少 6 个月的患者允许入组，前提是他们的心率在稳定的方案中得到控制；
  • 中度或重度肺动脉高压。
• 患者不得患有标准疗法无法控制的不受控制的高血压。
• 患者不得患有任何与癌症无关的危及生命的疾病。
• 患者不得患有活动性、不受控制的感染或严重的传染病（例如 严重的肺炎、脑膜炎或败血症）。 感染不受控制的患者在接受治疗并且感染得到控制之前不得入组。
• 根据机构指南计算，患者的校正后 QT (QTc) 间期不得延长 >= 480 毫秒。
• 在进入研究前一个月内，通过经胸超声心动图或放射性核素血管造影评估，患者的左心室射血分数不得低于 40%。
• 患者不得已知患有中度至重度慢性阻塞性肺病、间质性肺病或肺纤维化。
• 打算在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 4 个月内捐献卵子 (ova) 的女性患者不符合资格。
• 打算在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 4 个月内捐献精子的男性患者不符合资格。