Pevonedistat avec azacitidine versus azacitidine seule dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic établi et confirmé de LAM selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), à l'exclusion de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP).

• Les patients doivent avoir une LAM récidivante ou réfractaire, définie comme :

  • Rechute : > 5 % de blastes médullaires par morphologie, réapparition d'une maladie résiduelle minime (MRM) (> 0,1 %) par cytométrie en flux, réapparition de blastes sanguins périphériques ou développement d'une leucémie extramédullaire après une ou plusieurs lignes de traitement antérieures. Les schémas thérapeutiques de consolidation, y compris le HCT autologue et allogénique, ne comptent pas comme une ligne de traitement antérieure distincte (par exemple, 7+3 suivi d'une consolidation à la cytarabine suivie d'une greffe de cellules hématopoïétiques allogéniques (HCT) serait considéré comme une ligne de traitement antérieure). Notez qu'il n'y a aucune restriction sur le nombre antérieur de rechutes et que le traitement antérieur de la maladie en rechute est autorisé.
  • Réfractaire : pas de réponse complète (RC) ou réponse complète avec récupération incomplète de la moelle osseuse (RCi) après deux cycles de traitement d'induction (par ex. thérapie dans le but d'induire une rémission). Les patients de 75 ans ou plus, ou les patients de tout âge présentant des comorbidités qui empêchent l'utilisation d'une chimiothérapie intensive supplémentaire, seront éligibles s'ils n'ont pas subi de RC ou de RCi après un cycle de traitement d'induction.
• Les patients doivent avoir Karnofsky >= 60 %.
• Les patients doivent avoir un nombre de globules blancs (WBC) =< 25 x 10^9 cellules/L. L'hydroxyurée et la leucaphérèse sont autorisées pour satisfaire à ce critère.
• Bilirubine totale = < limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert ou d'hémolyse post-transfusionnelle. Les patients atteints du syndrome de Gilbert ou d'hémolyse post-transfusionnelle peuvent s'inscrire si la bilirubine directe = < 1,5 x LSN de la bilirubine directe.
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamate pyruvate sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle (sauf si elle résulte d'une infiltration hépatique avec leucémie).
• Clairance de la créatinine >= 30 mL/min (Si créatinine sérique non =< LSN institutionnelle).
• Hémoglobine > 8 g/dL. Les patients peuvent être transfusés pour atteindre cette valeur.
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) seront éligibles pour cet essai s'ils suivent un traitement antirétroviral efficace utilisant des agents n'interagissant pas avec le CYP, s'ils ont une charge virale indétectable, s'ils ont un nombre de CD4 > 350 cellules/mm^3, et ils n'ont pas d'antécédents d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). S'il existe des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué. S'il y a des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), le patient doit avoir été traité et avoir une charge virale en VHC indétectable.
• Les patients doivent être disposés à soumettre des échantillons de sang pour le biomarqueur intégré.
• Les patientes en âge de procréer (c'est-à-dire qui ne sont pas ménopausées depuis au moins 1 an avant le dépistage ou qui ne sont pas chirurgicalement stériles) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première administration du médicament à l'étude et doivent accepter de pratiquer une méthode hautement efficace. et une méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est conforme à la préférence et le mode de vie habituel du patient. Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement, doivent accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel de le patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Les patients peuvent avoir eu une HCT allogénique antérieure au moins 3 mois avant la randomisation, mais ne doivent pas présenter de signes de réaction active du greffon contre l'hôte ou nécessiter une immunosuppression systémique.
• Les patients doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les patients dont la capacité de décision est altérée (IDMC) seront éligibles s'ils ont un tuteur légal ou un membre de la famille proche disponible pour les aider.

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par MLN4924 (pevonedistat), azacitidine ou décitabine.
• Les patients pour lesquels, de l'avis du médecin traitant, l'azacitidine seule n'est pas un traitement approprié seront exclus.
• Les patients ne doivent pas présenter d'implication active documentée du système nerveux central (SNC) par la leucémie. Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu d'autres agents ou traitements expérimentaux ou commerciaux administrés dans l'intention de traiter leur leucémie dans les 14 jours ou cinq demi-vies (selon la plus courte) suivant la première réception du médicament à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée utilisée pour contrôler les globules blancs. .
• Tous les événements indésirables (EI) non hématologiques d'une chimiothérapie, d'une chirurgie ou d'une radiothérapie antérieure, à l'exception de l'alopécie, doivent avoir été résolus au grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI) = < 2 avant le début du traitement.

• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :

  • Toute tumeur maligne qui a été traitée avec une intention curative, n'a pas de maladie active connue présente pendant> = 1 an avant la première dose du médicament à l'étude, et est considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant ;
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie ;
  • Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie ;
  • Cancer de la prostate à bas risque après chirurgie curative.
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MLN4924 (pevonedistat), à l'azacitidine ou au mannitol.
• Les inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs ne sont pas autorisés pendant cette étude ou dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments à l'étude. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Les patients ne doivent pas avoir de conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient affecter leur participation à l'étude.
• Les femmes enceintes ne sont pas éligibles car, en tant qu'inhibiteur de l'enzyme activatrice de Nedd8 (NAE), le MLN4924 (pevonedistat) peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'EI chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par MLN4924 (pevonedistat), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par MLN4924 (pevonedistat). Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à l'azacitidine.
• Les patients ne doivent pas avoir subi d'intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude ou être programmés pour une intervention chirurgicale pendant la période d'étude.
• Les patients ne doivent pas présenter de coagulopathie incontrôlée ou de trouble hémorragique à moins qu'ils ne soient directement attribuables à leur LAM (par exemple, coagulation intravasculaire disséminée).
• Les patients ne doivent pas avoir de cirrhose hépatique connue ou d'insuffisance hépatique préexistante grave.

• Les patients ne doivent pas avoir de maladie cardio-pulmonaire connue définie comme :

  • Une angine instable;
  • Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA] ;
  • Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première dose. Patients ayant eu une cardiopathie ischémique telle qu'un syndrome coronarien aigu (SCA), un IM et/ou une revascularisation plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent aucun symptôme cardiaque ou ceux qui ont déjà subi un IM sans élévation du segment ST en raison d'une inadéquation entre l'offre et la demande ( NSTEM type II) peuvent s'inscrire ;
  • Cardiomyopathie symptomatique ;

  • Arythmie cliniquement significative :

    • Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes,
    • Fibrillation auriculaire permanente, définie comme une fibrillation auriculaire continue d'une durée >= 6 mois ;
    • Fibrillation auriculaire persistante, définie comme une fibrillation auriculaire soutenue durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage ;
    • Fibrillation auriculaire de grade 3, définie comme symptomatique et incomplètement contrôlée médicalement, ou contrôlée par un appareil (par exemple, un stimulateur cardiaque) ou par ablation ;
    • Les patients atteints de fibrillation auriculaire paroxystique ou de fibrillation auriculaire < grade 3 pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur fréquence cardiaque soit contrôlée selon un régime stable ;
  • Hypertension pulmonaire modérée ou sévère.
• Les patients ne doivent pas avoir d'hypertension artérielle non maîtrisée qui ne peut pas être maîtrisée par les thérapies standard.
• Les patients ne doivent pas avoir de maladie potentiellement mortelle non liée au cancer.
• Les patients ne doivent pas avoir d'infection active non contrôlée ou de maladie infectieuse grave (par ex. pneumonie grave, méningite ou septicémie). Les patients présentant une infection non contrôlée ne doivent pas être inscrits tant qu'ils n'ont pas reçu de traitement et que l'infection n'est pas maîtrisée.
• Les patients ne doivent pas avoir un intervalle QT (QTc) prolongé >= 480 msec, calculé selon les directives institutionnelles.
• Les patients ne doivent pas avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % telle qu'évaluée par un échocardiogramme transthoracique ou une angiographie radionucléide dans le mois précédant l'entrée dans l'étude.
• Les patients ne doivent pas avoir connu de maladie pulmonaire obstructive chronique modérée à sévère, de maladie pulmonaire interstitielle ou de fibrose pulmonaire.
• Les patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou dans les 4 mois suivant la réception de leur dernière dose de médicaments à l'étude ne sont pas éligibles.
• Les patients de sexe masculin qui ont l'intention de faire un don de sperme au cours de cette étude ou dans les 4 mois suivant la réception de leur dernière dose de médicaments à l'étude ne sont pas éligibles.