Pevonedistaatti atsasitidiinin kanssa verrattuna yksinään atsasitidiiniin hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktorinen akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava vakiintunut ja vahvistettu AML-diagnoosi Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaan, pois lukien akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL).

• Potilailla on oltava uusiutunut tai refraktorinen AML, joka määritellään seuraavasti:

  • Relapsi: >= 5 % luuytimen blasteja morfologian perusteella, minimaalisen jäännössairauden (MRD) uudelleen ilmaantuminen (> 0,1 %) virtaussytometrian perusteella, perifeerisen veren blastien uusiutuminen tai ekstramedullaarisen leukemian kehittyminen yhden tai useamman aikaisemman hoitojakson jälkeen. Konsolidaatiohoitoja, mukaan lukien autologinen ja allogeeninen HCT, ei lasketa erilliseksi aikaisemmaksi hoitolinjaksi (esim. 7+3, jota seuraa sytarabiinikonsolidaatio ja sen jälkeen allogeeninen hematopoieettinen solusiirto (HCT) katsotaan yhdeksi aiemmaksi hoitolinjaksi). Huomaa, että aiempien uusiutumisten lukumäärää ei ole rajoitettu ja uusiutuneen taudin aikaisempi hoito on sallittua.
  • Refractory: ei täydellistä vastetta (CR) tai täydellistä vastetta, jossa luuytimen palautuminen on epätäydellistä (CRi) kahden induktiohoitojakson jälkeen (esim. hoitoon, jonka tarkoituksena on saada aikaan remissio). 75-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat tai minkä tahansa ikäiset potilaat, joilla on samanaikaisia ​​sairauksia, jotka estävät jatkuvan intensiivisen kemoterapian käytön, ovat kelvollisia, jos he eivät kokeneet CR- tai CRi-oireita yhden induktiohoitojakson jälkeen.
• Potilailla on oltava Karnofsky >= 60 %.
• Potilaiden valkosolujen määrän (WBC) on oltava < 25 x 10^9 solua/l. Hydroksiurea ja leukafereesi voivat täyttää tämän kriteerin.
• Kokonaisbilirubiini = < normaalin laitoksen yläraja (ULN), paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai verensiirron jälkeinen hemolyysi. Potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai verensiirron jälkeinen hemolyysi, voivat ottaa mukaan, jos suora bilirubiini = < 1,5 x ULN suorasta bilirubiinista.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN (ellei se johdu leukemian maksainfiltraatiosta).
• Kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min (jos seerumin kreatiniini ei = < laitoksen ULN).
• Hemoglobiini > 8 g/dl. Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän arvon saavuttamiseksi.
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tartunnan saaneet potilaat ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, jos he saavat tehokkaita antiretroviraalisia hoitoja, joissa käytetään ei-CYP:n kanssa vuorovaikutuksessa olevia aineita, heillä on havaitsematon viruskuorma, heidän CD4-määränsä > 350 solua/mm^3, ja heillä ei ole aiemmin ollut hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita. Jos on näyttöä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei saa olla havaittavissa estävällä hoidolla, jos se on aiheellista. Jos potilaalla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, potilas on täytynyt hoitaa ja hänellä on oltava havaitsematon HCV-viruskuorma.
• Potilaiden on oltava valmiita toimittamaan verinäytteitä integroitua biomarkkeria varten.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla (ts. jotka eivät ole postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ajan ennen seulontaa tai jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä) on saatava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, ja heidän on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta menetelmää ja yksi ylimääräinen tehokas (este)ehkäisymenetelmä samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai suostuu harjoittamaan todellista pidättymistä, kun tämä on suositellun mukaista ja potilaan tavanomainen elämäntapa. Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti, on suostuttava käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan aina neljään kuukauteen tutkimuslääkkeen viimeisestä annoksesta tai suostuttava harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on sopusoinnussa suositellun ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. potilas. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät), vieroitushoito, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Potilailla on saattanut olla aiemmin ollut allogeeninen HCT vähintään 3 kuukautta ennen satunnaistamista, mutta heillä ei pitäisi olla näyttöä aktiivisesta graft versus host -taudista tai heillä ei pitäisi olla systeemistä immuunisuppressiota.
• Potilaiden tulee ymmärtää ja olla halukkaita allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Potilaat, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt (IDMC), ovat tukikelpoisia, jos heillä on laillinen huoltaja tai läheinen perheenjäsen auttamaan heitä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaita ei saa olla aiemmin hoidettu MLN4924:llä (pevonedistaatti), atsasitidiinilla tai desitabiinilla.
• Potilaat, joille atsasitidiini ei yksinään ole sopiva hoito hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan, suljetaan pois.
• Potilailla ei saa olla dokumentoitua leukemian aktiivista keskushermostoa (CNS). Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Potilaat eivät saa olla saaneet muita tutkimus- tai kaupallisia aineita tai hoitoja, joita on annettu heidän leukemiansa hoitamiseksi 14 päivän tai viiden puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä saamisesta, lukuun ottamatta valkosolujen hallintaan käytettyä hydroksiureaa. .
• Kaikkien aiemman kemoterapian, leikkauksen tai sädehoidon ei-hematologisten haittatapahtumien, kaljuuntumista lukuun ottamatta, on oltava ratkaistu National Cancer Instituten (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -asteella = < 2 ennen hoidon aloittamista.

• Potilaalla ei saa olla muita pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi:

  • Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta yli 1 vuoden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, ja hoitava lääkäri katsoo, että niillä on pieni uusiutumisriski;
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä;
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman taudin merkkejä;
  • Matalariskinen eturauhassyöpä parantavan leikkauksen jälkeen.
• Potilailla ei saa olla allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MLN4924 (pevonedistaatti), atsasitidiini tai mannitoli.
• Kliinisesti merkittäviä metabolisia entsyymejä indusoivia aineita ei sallita tämän tutkimuksen aikana tai 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Potilaalla ei saa olla vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka tutkijan mielestä voisivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen.
• Raskaana olevat naiset eivät ole tukikelpoisia, koska Nedd8:aa aktivoivan entsyymin (NAE) estäjänä MLN4924 (pevonedistaatti) voi aiheuttaa teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski, joka johtuu äidin hoidosta MLN4924:llä (pevonedistaatti), imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan MLN4924:llä (pevonedistaatti). Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös atsasitidiinia.
• Potilaille ei saa olla tehty suurta leikkausta 14 vuorokauden sisällä ennen minkään tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta, eikä potilaille saa olla suunniteltu leikkausta tutkimusjakson aikana.
• Potilailla ei saa olla hallitsematonta koagulopatiaa tai verenvuotohäiriötä, ellei se johdu suoraan heidän AML:stä (esim. disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio).
• Potilailla ei saa olla tiedossa maksakirroosia tai vakavaa maksan vajaatoimintaa.

• Potilailla ei saa olla tunnettua kardiopulmonaalista sairautta, joka määritellään seuraavasti:

  • Epästabiili angina;
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV;
  • Sydäninfarkti (MI) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla oli iskeeminen sydänsairaus, kuten akuutti sepelvaltimon oireyhtymä (ACS), MI ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita tai joilla on aiempi sydäninfarkti, johon ei liity ST-kohotus kysynnän ja tarjonnan epäsuhdan vuoksi ( NSTEM tyyppi II) voivat ilmoittautua;
  • Oireellinen kardiomyopatia;

  • Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö:

    • Aiempi polymorfinen kammiovärinä tai torsade de pointes,
    • Pysyvä eteisvärinä, joka määritellään jatkuvaksi eteisvärinäksi, joka kestää >= 6 kuukautta;
    • Pysyvä eteisvärinä, joka määritellään jatkuvaksi eteisvärinäksi, joka kestää > 7 päivää ja/tai vaatii kardioversion seulontaa edeltäneiden 4 viikon aikana;
    • Asteen 3 eteisvärinä, joka määritellään oireelliseksi ja epätäydellisesti kontrolloiduksi lääketieteellisesti tai laitteella (esim. sydämentahdistimella) tai ablaatiolla;
    • Potilaat, joilla on kohtauksellinen eteisvärinä tai < asteen 3 eteisvärinä vähintään 6 kuukauden ajan, saavat ilmoittautua, jos heidän sykensä on hallinnassa vakaalla hoito-ohjelmalla.
  • Keskivaikea tai vaikea keuhkoverenpainetauti.
• Potilailla ei saa olla hallitsematonta korkeaa verenpainetta, jota ei voida hallita tavanomaisilla hoidoilla.
• Potilaalla ei saa olla mitään henkeä uhkaavaa sairautta, joka ei liity syöpään.
• Potilaalla ei saa olla aktiivista, hallitsematonta infektiota tai vakavaa infektiosairautta (esim. vaikea keuhkokuume, aivokalvontulehdus tai septikemia). Potilaita, joilla on hallitsematon infektio, ei saa ottaa mukaan, ennen kuin he ovat saaneet hoitoa ja infektio on hallinnassa.
• Potilailla ei saa olla pidentynyt taajuuskorjattu QT (QTc) -väli >= 480 ms, laskettuna laitosten ohjeiden mukaan.
• Potilaiden vasemman kammion ejektiofraktio ei saa olla alle 40 % transtorakaalisella kaikukuvauksella tai radionuklidiangiografialla arvioituna kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa.
• Potilailla ei saa olla keskivaikeaa tai vaikeaa kroonista obstruktiivista keuhkosairautta, interstitiaalista keuhkosairautta tai keuhkofibroosia.
• Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukauden sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisesta, eivät ole kelvollisia.
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukauden sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisesta, eivät ole kelvollisia.