Pevonedistat s azacitidinem versus azacitidin samotný při léčbě pacientů s relapsující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít stanovenou a potvrzenou diagnózu AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO), s výjimkou akutní promyelocytární leukémie (APL).

• Pacienti musí mít relabující nebo refrakterní AML, definovanou jako:

  • Relaps: >= 5 % blastů kostní dřeně podle morfologie, znovuobjevení minimální reziduální nemoci (MRD) (> 0,1 %) průtokovou cytometrií, znovuobjevení blastů v periferní krvi nebo rozvoj extramedulární leukémie po jedné nebo více předchozích liniích terapie. Konsolidační režimy, včetně autologní a alogenní HCT, se nepočítají jako samostatná předchozí linie terapie (např. 7+3 s následnou konsolidací cytarabinu s následnou alogenní transplantací hematopoetických buněk (HCT) by bylo považováno za jednu předchozí linii terapie). Upozorňujeme, že neexistuje žádné omezení na předchozí počet relapsů a předchozí léčba relapsu onemocnění je povolena.
  • Refrakterní: žádná kompletní odpověď (CR) nebo úplná odpověď s neúplným zotavením kostní dřeně (CRi) po dvou cyklech indukční terapie (např. terapie se záměrem navodit remisi). Pacienti ve věku 75 let nebo starší nebo pacienti jakéhokoli věku s komorbiditami, které brání použití další intenzivní chemoterapie, budou způsobilí, pokud neprodělali CR nebo CRi po jednom cyklu indukční terapie.
• Pacienti musí mít Karnofského >= 60 %.
• Pacienti musí mít počet bílých krvinek (WBC) =< 25 x 10^9 buněk/l. Pro splnění tohoto kritéria je povolena hydroxymočovina a leukaferéza.
• Celkový bilirubin =< ústavní horní hranice normálu (ULN) s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem nebo posttransfuzní hemolýzou. Pacienti s Gilbertovým syndromem nebo posttransfuzní hemolýzou se mohou zapsat, pokud přímý bilirubin = < 1,5 x ULN přímého bilirubinu.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ústavní ULN (pokud není výsledkem infiltrace jater leukémií).
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min (pokud není sérový kreatinin = < ústavní ULN).
• Hemoglobin > 8 g/dl. K dosažení této hodnoty může být pacientům podána transfuze.
• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) budou způsobilí pro tuto studii, pokud budou na účinných antiretrovirových režimech využívajících látky neinteragující s CYP, mají nedetekovatelnou virovou zátěž, mají počet CD4 > 350 buněk/mm^3, a nemají v anamnéze oportunní infekce definující syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS). Pokud existuje důkaz o chronické infekci virem hepatitidy B (HBV), virová nálož HBV musí být při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Pokud je v anamnéze infekce virem hepatitidy C (HCV), pacient musí být léčen a musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Pacienti musí být ochotni předložit vzorky krve pro integrovaný biomarker.
• Pacientky ve fertilním věku (tj. které nejsou po menopauze alespoň 1 rok před screeningem nebo nejsou chirurgicky sterilní) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před prvním podáním hodnoceného léku a musí souhlasit s praktikováním jedné vysoce účinné metody a jednu další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku nebo souhlas s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovanou a obvyklý životní styl pacienta. Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni, musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii až do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku, nebo souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacient. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Pacienti mohli mít předchozí alogenní HCT alespoň 3 měsíce před randomizací, ale neměli by mít známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli nebo vyžadovat systémovou imunosupresi.
• Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
• Pacienti se sníženou rozhodovací schopností (IDMC) budou způsobilí, pokud budou mít k dispozici zákonného zástupce nebo blízkého rodinného příslušníka, který jim pomůže.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmějí mít předchozí léčbu MLN4924 (pevonedistatem), azacitidinem nebo decitabinem.
• Pacienti, pro které podle názoru ošetřujícího lékaře samotný azacitidin není vhodnou léčbou, budou vyloučeni.
• Pacienti nesmí mít zdokumentované aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) leukémií. Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Pacienti nesměli dostávat žádné další výzkumné nebo komerční látky nebo terapie podávané se záměrem léčit jejich leukémii během 14 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší) od prvního podání studovaného léku, s výjimkou hydroxymočoviny používané ke kontrole bílých krvinek .
• Všechny nehematologické nežádoucí příhody (AE) předchozí chemoterapie, chirurgického zákroku nebo radioterapie, s výjimkou alopecie, musí před zahájením léčby vyřešit stupeň Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) = < 2.

• Pacienti nesmí mít v anamnéze jiné malignity, kromě:

  • Jakákoli malignita, která byla léčena s kurativním záměrem, není přítomna žádná známá aktivní choroba po dobu >= 1 roku před první dávkou studovaného léku a ošetřující lékař má za to, že má nízké riziko recidivy;
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění;
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění;
  • Rakovina prostaty s nízkým rizikem po kurativní operaci.
• Pacienti nesmí mít v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN4924 (pevonedistat), azacitidinu nebo manitolu.
• Klinicky významné induktory metabolických enzymů nejsou během této studie nebo během 14 dnů před první dávkou studovaných léčiv povoleny. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Pacienti nesmí mít závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit jejich účast ve studii.
• Těhotné ženy nejsou způsobilé, protože jako inhibitor aktivačního enzymu Nedd8 (NAE) má MLN4924 (pevonedistat) potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem MLN4924 (pevonedistat), musí být kojení přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem MLN4924 (pevonedistat). Tato potenciální rizika se mohou týkat také azacitidinu.
• Pacienti nesměli podstoupit větší chirurgický zákrok během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku nebo být naplánován na chirurgický zákrok během období studie.
• Pacienti nesmí mít nekontrolovanou koagulopatii nebo poruchu krvácení, pokud nelze přímo připsat jejich AML (např. diseminovaná intravaskulární koagulace).
• Pacienti nesmí mít známou jaterní cirhózu nebo závažnou preexistující poruchu funkce jater.

• Pacienti nesmí mít známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris;
  • Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association [NYHA];
  • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou. Pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je akutní koronární syndrom (AKS), IM a/nebo revaskularizaci více než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků nebo pacienti s předchozím IM bez elevace ST v důsledku nesouladu mezi poptávkou a nabídkou ( NSTEM typu II) se může zapsat;
  • Symptomatická kardiomyopatie;

  • Klinicky významná arytmie:

    • Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes,
    • Permanentní fibrilace síní, definovaná jako nepřetržitá fibrilace síní trvající >= 6 měsíců;
    • Perzistující fibrilace síní, definovaná jako setrvalá fibrilace síní trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem;
    • Fibrilace síní 3. stupně, definovaná jako symptomatická a neúplně kontrolovaná lékařsky nebo kontrolovaná zařízením (např. kardiostimulátorem) nebo ablací;
    • Pacienti s paroxysmální fibrilací síní nebo fibrilací síní < 3. stupně po dobu alespoň 6 měsíců mohou být zařazeni za předpokladu, že jejich srdeční frekvence je kontrolována na stabilním režimu;
  • Středně těžká nebo těžká plicní hypertenze.
• Pacienti nesmí mít nekontrolovaný vysoký krevní tlak, který nelze kontrolovat standardními terapiemi.
• Pacienti nesmí mít žádné život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.
• Pacienti nesmí mít aktivní, nekontrolovanou infekci nebo závažné infekční onemocnění (např. těžký zápal plic, meningitida nebo septikémie). Pacienti s nekontrolovanou infekcí nesmí být zařazeni, dokud nedostanou léčbu a infekce není pod kontrolou.
• Pacienti nesmí mít prodloužený QT (QTc) interval >= 480 ms, vypočítaný podle směrnic instituce.
• Pacienti nesmí mít ejekční frakci levé komory < 40 %, jak bylo stanoveno pomocí transtorakálního echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie během jednoho měsíce před vstupem do studie.
• Pacienti nesmějí trpět středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí, intersticiální plicní nemocí nebo plicní fibrózou.
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo do 4 měsíců od obdržení poslední dávky studovaného léčiva, nejsou způsobilé.
• Pacienti mužského pohlaví, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo do 4 měsíců od obdržení poslední dávky studovaného léčiva, nejsou způsobilí.