Применение певонедистата с азацитидином в сравнении с монотерапией азацитидином при лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь установленный и подтвержденный диагноз ОМЛ по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за исключением острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ).

• Пациенты должны иметь рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ, определяемый как:

  • Рецидив: >= 5% бластов костного мозга по морфологии, повторное появление минимальной остаточной болезни (MRD) (> 0,1%) по данным проточной цитометрии, повторное появление бластов в периферической крови или развитие экстрамедуллярного лейкоза после одной или нескольких предшествующих линий терапии. Схемы консолидации, включая аутологичную и аллогенную HCT, не считаются отдельной предшествующей линией терапии (например, 7+3 с последующей консолидацией цитарабином и последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток (HCT) будут считаться одной предшествующей линией терапии). Обратите внимание, что нет ограничений на предшествующее количество рецидивов, и допускается предварительное лечение рецидива заболевания.
  • Рефрактерный: отсутствие полного ответа (CR) или полный ответ с неполным восстановлением костного мозга (CRi) после двух курсов индукционной терапии (например, терапии с целью вызвать ремиссию). Пациенты 75 лет и старше или пациенты любого возраста с сопутствующими заболеваниями, препятствующими проведению дальнейшей интенсивной химиотерапии, будут иметь право на участие, если у них не возникнет CR или CRi после одного курса индукционной терапии.
• Пациенты должны иметь болезнь Карновского >= 60%.
• Пациенты должны иметь количество лейкоцитов (WBC) = < 25 x 10^9 клеток/л. Гидроксимочевина и лейкаферез разрешены для удовлетворения этого критерия.
• Общий билирубин = < установленной верхней границы нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера или посттрансфузионным гемолизом. Пациенты с синдромом Жильбера или посттрансфузионным гемолизом могут быть включены в исследование, если уровень прямого билирубина < 1,5 x ВГН прямого билирубина.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения (если не является следствием инфильтрации печени при лейкемии).
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин (если уровень креатинина в сыворотке не =< установленной ВГН).
• Гемоглобин > 8 г/дл. Пациенты могут быть перелиты для достижения этого значения.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), будут иметь право на участие в этом испытании, если они получают эффективные схемы антиретровирусной терапии с использованием агентов, не взаимодействующих с CYP, у них неопределяемая вирусная нагрузка, количество CD4 > 350 клеток/мм^3, и у них нет в анамнезе оппортунистических инфекций, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Если есть признаки хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана. Если в анамнезе имеется инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), пациент должен пройти курс лечения и иметь неопределяемую вирусную нагрузку ВГС.
• Пациенты должны быть готовы предоставить образцы крови для интегрированного биомаркера.
• Пациентки детородного возраста (т. е. не находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 1 года до скрининга или не стерильные хирургическим путем) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до первого введения исследуемого препарата и должны согласиться практиковать один высокоэффективный метод. и один дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции, одновременно, с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, или соглашаются практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычный образ жизни больного. Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем, должны согласиться практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата или согласиться практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. пациент. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстинентный синдром, прием только спермицидов и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Пациенты могут иметь предшествующую аллогенную HCT по крайней мере за 3 месяца до рандомизации, но у них не должно быть признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» или необходимости системной иммуносупрессии.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия.
• Пациенты с нарушением способности принимать решения (IDMC) будут иметь право на получение помощи, если у них есть законный опекун или близкий член семьи, готовый помочь им.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны ранее получать лечение MLN4924 (певонедистат), азацитидин или децитабин.
• Пациенты, которым, по мнению лечащего врача, монотерапия азацитидином не подходит, будут исключены.
• У пациентов не должно быть подтверждено активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) лейкемией. Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Пациенты не должны получать какие-либо другие исследуемые или коммерческие агенты или методы лечения, назначаемые с целью лечения их лейкемии, в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после первого приема исследуемого препарата, за исключением гидроксимочевины, используемой для контроля лейкоцитов. .
• Все негематологические нежелательные явления (НЯ) предшествующей химиотерапии, операции или лучевой терапии, за исключением алопеции, должны быть разрешены до степени < 2 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) до начала терапии.

• Пациенты не должны иметь в анамнезе других злокачественных новообразований, за исключением:

  • Любое злокачественное новообразование, которое лечили с целью излечения, не имеющее известного активного заболевания в течение >= 1 года до первой дозы исследуемого препарата, и лечащий врач оценивает его как низкий риск рецидива;
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания;
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания;
  • Рак предстательной железы низкого риска после лечебной хирургии.
• У пациентов не должно быть в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу MLN4924 (певонедистат), азацитидину или манниту.
• Клинически значимые индукторы метаболических ферментов не допускаются во время этого исследования или в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• У пациентов не должно быть тяжелых и/или неконтролируемых заболеваний или других состояний, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на их участие в исследовании.
• Беременные женщины не подходят, поскольку MLN4924 (певонедистат) как ингибитор активирующего фермента Nedd8 (NAE) может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери MLN4924 (певонедистат), грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится MLN4924 (певонедистат). Эти потенциальные риски могут также относиться к азацитидину.
• Пациенты не должны были подвергаться серьезным хирургическим вмешательствам в течение 14 дней до приема первой дозы любого исследуемого препарата или должны быть запланированы на хирургическое вмешательство в течение периода исследования.
• У пациентов не должно быть неконтролируемой коагулопатии или нарушения свертываемости крови, за исключением случаев, когда это напрямую связано с их ОМЛ (например, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови).
• У пациентов не должно быть известного цирроза печени или ранее существовавшей тяжелой печеночной недостаточности.

• У пациентов не должно быть известного сердечно-легочного заболевания, определяемого как:

  • Нестабильная стенокардия;
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]);
  • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до первой дозы. Пациенты, у которых была ишемическая болезнь сердца, такая как острый коронарный синдром (ОКС), ИМ и/или реваскуляризация, более чем за 6 месяцев до скрининга и у которых не было сердечных симптомов, или у которых ранее был ИМ без подъема сегмента ST из-за несоответствия спроса и предложения. NSTEM тип II) может зарегистрироваться;
  • Симптоматическая кардиомиопатия;

  • Клинически значимая аритмия:

    • История полиморфной фибрилляции желудочков или torsade de pointes,
    • Постоянная фибрилляция предсердий, определяемая как непрерывная фибрилляция предсердий, длящаяся >= 6 месяцев;
    • Персистирующая фибрилляция предсердий, определяемая как устойчивая фибрилляция предсердий, продолжающаяся > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга;
    • Мерцательная аритмия 3 степени, определяемая как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятора) или аблации;
    • Пациенты с пароксизмальной фибрилляцией предсердий или фибрилляцией предсердий <3 степени в течение периода не менее 6 месяцев допускаются к участию при условии, что их частота сердечных сокращений контролируется по стабильному режиму;
  • Умеренная или тяжелая легочная гипертензия.
• У пациентов не должно быть неконтролируемого высокого кровяного давления, которое не может контролироваться стандартными методами лечения.
• У пациентов не должно быть никаких опасных для жизни заболеваний, не связанных с раком.
• У пациентов не должно быть активной, неконтролируемой инфекции или тяжелого инфекционного заболевания (например, тяжелая пневмония, менингит или септицемия). Пациенты с неконтролируемой инфекцией не должны быть включены в исследование до тех пор, пока они не получат лечение и инфекция не окажется под контролем.
• Пациенты не должны иметь удлиненный интервал QT с коррекцией по частоте (QTc) >= 480 мс, рассчитанный в соответствии с институциональными рекомендациями.
• Пациенты не должны иметь фракцию выброса левого желудочка < 40% по оценке трансторакальной эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии в течение одного месяца до включения в исследование.
• У пациентов не должно быть хронической обструктивной болезни легких средней и тяжелой степени, интерстициального заболевания легких или легочного фиброза.
• Пациенты женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или в течение 4 месяцев после получения последней дозы исследуемых препаратов, не допускаются.
• Пациенты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе этого исследования или в течение 4 месяцев после получения последней дозы исследуемых препаратов, не допускаются.