Pevonedistat met azacitidine versus azacitidine alleen bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een vastgestelde en bevestigde diagnose van AML hebben volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), met uitzondering van acute promyelocytische leukemie (APL).

• Patiënten moeten recidiverende of refractaire AML hebben, gedefinieerd als:

  • Recidiverend: >= 5% beenmergblasten volgens morfologie, terugkeer van minimale residuele ziekte (MRD) (> 0,1%) door flowcytometrie, terugkeer van perifere bloedblasten of ontwikkeling van extramedullaire leukemie na een of meer eerdere therapielijnen. Consolidatieregimes, waaronder autologe en allogene HCT, tellen niet als een afzonderlijke eerdere behandelingslijn (bijv. 7+3 gevolgd door consolidatie met cytarabine gevolgd door allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT) zou als één eerdere behandelingslijn worden beschouwd). Let op, er is geen beperking op het eerdere aantal recidieven en eerdere behandeling van recidiverende ziekte is toegestaan.
  • Refractair: geen volledige respons (CR) of volledige respons met onvolledig beenmergherstel (CRi) na twee kuren inductietherapie (bijv. behandeling met de bedoeling remissie teweeg te brengen). Patiënten van 75 jaar of ouder, of patiënten van welke leeftijd dan ook met comorbiditeiten die het gebruik van verdere intensieve chemotherapie verhinderen, komen in aanmerking als ze geen CR of CRi hebben ervaren na één inductiekuur.
• Patiënten moeten Karnofsky >= 60% hebben.
• Patiënten moeten een aantal witte bloedcellen (WBC) hebben =< 25 x 10^9 cellen/L. Hydroxyureum en leukaferese mogen aan dit criterium voldoen.
• Totaal bilirubine =< institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert of hemolyse na transfusie. Patiënten met het syndroom van Gilbert of hemolyse na transfusie mogen deelnemen als direct bilirubine =< 1,5 x ULN van het directe bilirubine.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN (tenzij als gevolg van leverinfiltratie met leukemie).
• Creatinineklaring >= 30 ml/min (als serumcreatinine niet =< institutionele ULN).
• Hemoglobine > 8 g/dL. Patiënten kunnen een transfusie krijgen om deze waarde te bereiken.
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten komen in aanmerking voor deze studie als ze effectieve antiretrovirale regimes volgen die niet-CYP-interagerende middelen gebruiken, als ze een niet-detecteerbare virale lading hebben, als ze een CD4-telling hebben van > 350 cellen/mm^3, en ze hebben geen voorgeschiedenis van opportunistische infecties die het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiëren. Als er aanwijzingen zijn voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Als er een voorgeschiedenis is van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV), moet de patiënt zijn behandeld en een niet-detecteerbare HCV-virusbelasting hebben.
• Patiënten moeten bereid zijn om bloedmonsters in te dienen voor de geïntegreerde biomarker.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. die niet postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de screening of niet chirurgisch steriel zijn) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serumzwangerschapstest hebben en moeten ermee instemmen één zeer effectieve methode toe te passen en tegelijkertijd één aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd, moeten ermee instemmen effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of moeten ermee instemmen om echte onthouding toe te passen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. de patient. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Patiënten kunnen ten minste 3 maanden voorafgaand aan randomisatie eerdere allogene HCT hebben gehad, maar mogen geen bewijs hebben van actieve graft-versus-host-ziekte of systemische immuunsuppressie vereisen.
• Patiënten moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen.
• Patiënten met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) komen in aanmerking als ze een wettelijke voogd of een naast familielid beschikbaar hebben om hen bij te staan.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met MLN4924 (pevonedistat), azacitidine of decitabine.
• Patiënten voor wie azacitidine alleen naar het oordeel van de behandelend arts geen geschikte behandeling is, worden uitgesloten.
• Patiënten mogen geen gedocumenteerde actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door leukemie hebben. Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Patiënten mogen geen andere onderzoeks- of commerciële middelen of therapieën hebben gekregen die zijn toegediend met de bedoeling hun leukemie te behandelen binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden (welke korter is) na de eerste ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van hydroxyurea dat wordt gebruikt om WBC's onder controle te houden .
• Alle niet-hematologische bijwerkingen (AE's) van eerdere chemotherapie, chirurgie of radiotherapie, met uitzondering van alopecia, moeten vóór aanvang van de therapie zijn opgelost volgens de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-graad =< 2.

• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van andere maligniteiten, behalve:

  • Elke maligniteit die curatief is behandeld, waarvan bekend is dat er gedurende >= 1 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen actieve ziekte aanwezig is, en die door de behandelend arts als een laag risico op herhaling wordt beschouwd;
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte;
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte;
  • Laag-risico prostaatkanker na curatieve chirurgie.
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MLN4924 (pevonedistat), azacitidine of mannitol.
• Klinisch significante metabolische enzyminductoren zijn niet toegestaan ​​tijdens dit onderzoek, of binnen 14 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product.
• Patiënten mogen geen ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen hebben die, naar de mening van de onderzoeker, hun deelname aan het onderzoek zouden kunnen beïnvloeden.
• Zwangere vrouwen komen niet in aanmerking omdat MLN4924 (pevonedistat) als Nedd8-activerende enzymremmer (NAE-remmer) het potentieel heeft voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met MLN4924 (pevonedistat), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MLN4924 (pevonedistat). Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op azacitidine.
• Patiënten mogen geen grote operatie hebben ondergaan binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel of gepland zijn voor een operatie tijdens de onderzoeksperiode.
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde coagulopathie of een bloedingsaandoening hebben, tenzij direct toe te schrijven aan hun AML (bijv. gedissemineerde intravasculaire coagulatie).
• Patiënten mogen geen levercirrose of een reeds bestaande ernstige leverfunctiestoornis hebben gehad.

• Patiënten mogen geen bekende cardiopulmonale ziekte hebben, gedefinieerd als:

  • Instabiele angina;
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV;
  • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis. Patiënten die meer dan 6 maanden voor de screening een ischemische hartaandoening hadden, zoals acuut coronair syndroom (ACS), MI en/of revascularisatie en die geen cardiale symptomen hebben of patiënten met een eerder MI zonder ST-elevatie als gevolg van een mismatch tussen vraag en aanbod ( NSTEM type II) mag inschrijven;
  • Symptomatische cardiomyopathie;

  • Klinisch significante aritmie:

    • Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes,
    • Permanent atriumfibrilleren, gedefinieerd als continu atriumfibrilleren dat >= 6 maanden aanhoudt;
    • Aanhoudend atriumfibrilleren, gedefinieerd als aanhoudend atriumfibrilleren dat > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken voorafgaand aan de screening;
    • Graad 3 atriumfibrilleren, gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle te krijgen, of onder controle te krijgen met een apparaat (bijv. pacemaker) of door ablatie;
    • Patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren of < graad 3 atriumfibrilleren gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen worden ingeschreven op voorwaarde dat hun hartslag stabiel wordt gecontroleerd;
  • Matige of ernstige pulmonale hypertensie.
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde hoge bloeddruk hebben die niet onder controle kan worden gebracht met standaardtherapieën.
• Patiënten mogen geen levensbedreigende ziekte hebben die geen verband houdt met kanker.
• Patiënten mogen geen actieve, ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte hebben (bijv. ernstige longontsteking, meningitis of bloedvergiftiging). Patiënten met een ongecontroleerde infectie mogen niet worden ingeschreven totdat ze zijn behandeld en de infectie onder controle is.
• Patiënten mogen geen verlengd frequentie-gecorrigeerd QT (QTc)-interval >= 480 msec hebben, berekend volgens de richtlijnen van de instelling.
• Patiënten mogen geen linkerventrikelejectiefractie van < 40% hebben, zoals vastgesteld door een transthoracaal echocardiogram of radionuclide-angiografie binnen een maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Patiënten mogen geen matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte of longfibrose hebben gekend.
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (ova) te doneren in de loop van deze studie of binnen 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen, komen niet in aanmerking.
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van deze studie of binnen 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis studiegeneesmiddelen komen niet in aanmerking.