Pevonedistat con azacitidina versus azacitidina da sola nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi accertata e confermata di AML secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), esclusa la leucemia promielocitica acuta (APL).

• I pazienti devono avere una LMA recidivante o refrattaria, definita come:

  • Recidiva: >= 5% di blasti del midollo osseo per morfologia, ricomparsa della malattia residua minima (MRD) (> 0,1%) mediante citometria a flusso, ricomparsa di blasti del sangue periferico o sviluppo di leucemia extramidollare dopo una o più linee di terapia precedenti. I regimi di consolidamento, inclusi HCT autologo e allogenico, non contano come una linea di terapia precedente separata (ad esempio, 7+3 seguito da consolidamento con citarabina seguito da trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT) sarebbe considerato una linea di terapia precedente). Si noti che non vi è alcuna restrizione sul numero precedente di recidive ed è consentito il trattamento precedente della malattia recidivante.
  • Refrattaria: nessuna risposta completa (CR) o risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo (CRi) dopo due cicli di terapia di induzione (ad es. terapia con l'intento di indurre la remissione). I pazienti di età pari o superiore a 75 anni o i pazienti di qualsiasi età con comorbilità che impediscono l'uso di ulteriore chemioterapia intensiva saranno idonei se non hanno manifestato CR o CRi dopo un ciclo di terapia di induzione.
• I pazienti devono avere Karnofsky >= 60%.
• I pazienti devono avere una conta leucocitaria (WBC) =< 25 x 10^9 cellule/L. L'idrossiurea e la leucaferesi sono consentite per soddisfare questo criterio.
• Bilirubina totale = < limite superiore della norma istituzionale (ULN) tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert o emolisi post-trasfusionale. I pazienti con sindrome di Gilbert o emolisi post-trasfusionale possono arruolarsi se bilirubina diretta = < 1,5 x ULN della bilirubina diretta.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN istituzionale (a meno che non derivi da infiltrazione epatica con leucemia).
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min (se la creatinina sierica non è =< ULN istituzionale).
• Emoglobina > 8 g/dL. I pazienti possono essere trasfusi per raggiungere questo valore.
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) saranno idonei per questo studio se seguono regimi antiretrovirali efficaci che utilizzano agenti che non interagiscono con CYP, hanno una carica virale non rilevabile, hanno una conta di CD4> 350 cellule/mm^3, e non hanno una storia di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Se vi è evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. Se c'è una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV), il paziente deve essere stato trattato e avere una carica virale HCV non rilevabile.
• I pazienti devono essere disposti a inviare campioni di sangue per il biomarcatore integrato.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile (ovvero che non sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima dello screening o non sono chirurgicamente sterili) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima somministrazione del farmaco in studio e devono accettare di praticare un metodo altamente efficace e un ulteriore metodo contraccettivo efficace (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettare di praticare una vera astinenza, quando questo è in linea con il preferito e lo stile di vita abituale del paziente. I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente, devono accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento in studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettare di praticare una vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale di il paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.
• I pazienti possono aver avuto un precedente HCT allogenico almeno 3 mesi prima della randomizzazione, ma non devono avere evidenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite o richiedere immunosoppressione sistemica.
• I pazienti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I pazienti con ridotta capacità decisionale (IDMC) saranno ammissibili se hanno un tutore legale o un familiare stretto disponibile ad assisterli.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono essere stati trattati in precedenza con MLN4924 (pevonedistat), azacitidina o decitabina.
• Saranno esclusi i pazienti per i quali, a parere del medico curante, l'azacitidina da sola non è un trattamento appropriato.
• I pazienti non devono avere un coinvolgimento attivo documentato del sistema nervoso centrale (SNC) a causa della leucemia. I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• I pazienti non devono aver ricevuto altri agenti o terapie sperimentali o commerciali somministrati con l'intenzione di trattare la loro leucemia entro 14 giorni o cinque emivite (qualunque sia più breve) dalla prima assunzione del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione dell'idrossiurea utilizzata per controllare i globuli bianchi .
• Tutti gli eventi avversi non ematologici (AE) di precedente chemioterapia, chirurgia o radioterapia, ad eccezione dell'alopecia, devono essersi risolti al grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute (NCI) = < 2 prima di iniziare la terapia.

• I pazienti non devono avere una storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

  • Qualsiasi tumore maligno che è stato trattato con intento curativo, non ha una malattia attiva nota presente per>= 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio e si ritiene che sia a basso rischio di recidiva dal medico curante;
  • Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia;
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia;
  • Cancro alla prostata a basso rischio dopo chirurgia curativa.
• I pazienti non devono avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN4924 (pevonedistat), azacitidina o mannitolo.
• Gli induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi non sono consentiti durante questo studio o entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• I pazienti non devono avere condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che, a parere dello sperimentatore, potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio.
• Le donne incinte non sono ammissibili perché, come inibitore dell'enzima attivante Nedd8 (NAE), MLN4924 (pevonedistat) ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MLN4924 (pevonedistat), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MLN4924 (pevonedistat). Questi potenziali rischi possono valere anche per l'azacitidina.
• I pazienti non devono aver subito un intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti la prima dose di qualsiasi farmaco in studio o essere programmati per un intervento chirurgico durante il periodo dello studio.
• I pazienti non devono avere coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione, a meno che non siano direttamente attribuibili alla loro LMA (ad esempio, coagulazione intravascolare disseminata).
• I pazienti non devono avere cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente.

• I pazienti non devono avere malattie cardiopolmonari note definite come:

  • Angina instabile;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA];
  • Infarto del miocardio (MI) entro 6 mesi prima della prima dose. Pazienti con cardiopatia ischemica come sindrome coronarica acuta (ACS), infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione più di 6 mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci o quelli con un precedente infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST a causa di una discrepanza tra domanda e offerta ( NSTEM tipo II) possono iscriversi;
  • cardiomiopatia sintomatica;

  • Aritmia clinicamente significativa:

    • Storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta,
    • Fibrillazione atriale permanente, definita come fibrillazione atriale continua di durata >= 6 mesi;
    • Fibrillazione atriale persistente, definita come fibrillazione atriale sostenuta che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening;
    • Fibrillazione atriale di grado 3, definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico, o controllata con un dispositivo (ad es. Pacemaker) o mediante ablazione;
    • I pazienti con fibrillazione atriale parossistica o fibrillazione atriale <grado 3 per un periodo di almeno 6 mesi possono iscriversi a condizione che la loro frequenza cardiaca sia controllata con un regime stabile;
  • Ipertensione polmonare moderata o grave.
• I pazienti non devono avere una pressione alta incontrollata che non può essere controllata dalle terapie standard.
• I pazienti non devono avere alcuna malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.
• I pazienti non devono avere un'infezione attiva non controllata o una grave malattia infettiva (ad es. polmonite grave, meningite o setticemia). I pazienti con un'infezione incontrollata non devono essere arruolati fino a quando non hanno ricevuto il trattamento e l'infezione è sotto controllo.
• I pazienti non devono avere un intervallo QT (QTc) corretto in frequenza prolungato >= 480 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali.
• - I pazienti non devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra <40% valutata mediante ecocardiogramma transtoracico o angiografia con radionuclidi entro un mese prima dell'ingresso nello studio.
• I pazienti non devono aver conosciuto broncopneumopatia cronica ostruttiva da moderata a grave, malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare.
• Le pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o entro 4 mesi dalla ricezione dell'ultima dose di farmaci in studio non sono ammissibili.
• I pazienti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 4 mesi dalla ricezione dell'ultima dose di farmaci in studio non sono idonei.