ATR および PARP 阻害による耐性前立腺癌の標的化 (TRAP 試験)

包含基準:

1. 研究固有の手順の前にインフォームド コンセントを提供する
2. -インフォームドコンセントフォームに署名した時点で18歳以上の男性
3. -登録前42日以内のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス0または1
4. -前立腺腺癌の組織学的または細胞学的証拠（小細胞または神経内分泌の病理を除く）
5. CT、MRI、または骨スキャンでの転移性前立腺がん

6. -次の1つ（または複数）として定義される研究登録前の前治療で、疾患の進行（テストステロンレベルが50 ng / dl未満）が必要です。

   1. PSA の進行は、1.0 ng/mL の最小開始値で最低 1 週間間隔で測定された連続的に上昇する PSA 値として定義されます
   2. RECIST、v1.1に基づくCTまたはMRIによる二次元的に測定可能な軟部組織またはリンパ節転移の進行

7. 以下の少なくとも1つによる前治療：

   1. mCRPC における 1 ラインの治療
   2. 第二世代抗アンドロゲン（例えば アビラテロン、エンザルタミドまたはアパルタミド) 疾患のホルモン感受性段階にあり、かつ治療中に進行が起こる
8. 患者は、計画された治療開始時に、3週間以上前の治療を中止する必要があります（患者は、提供者の裁量により、1日あたり最大10 mgのプレドニゾンを使用し続けることができます）。
9. 以前の転移組織が CLIA 認定ラボで次世代シーケンシングを受けていないか、BRCA1、BRCA2、または ATM の既知の生殖細胞系の喪失を受けていない限り、DNA 修復状態を判断するために少なくとも 1 つの転移部位の生検を受けることに同意します (実行可能な場合)。 到達可能な部位がない場合、または最初の生検が不十分/失敗した場合、循環腫瘍 DNA が得られることがあります。
10. -継続的なアンドロゲン除去療法（外科的去勢またはLHRHアゴニスト/アンタゴニストのいずれか）で治療され、血清テストステロンの去勢レベルが記録されている（
11. 計画された治療開始時 (C1D1) に、緩和放射線から少なくとも 21 日以上が経過している (骨髄の 30% を超える放射線または広範囲の放射線照射を除く、これには 28 日以上が必要) ）。

12. -患者は、以下に定義されているように、登録前の42日以内に測定された正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります

    1. -ヘモグロビン≥10 g / dL（過去42日以内に輸血またはエリスロポエチンを使用していない）
    2. 絶対好中球数≧1.5x109/L
    3. -血小板数≥100x109 / L（過去42日以内に血小板輸血なし）
    4. 総ビリルビン
    5. -ASTまたはALT≤2.5x ULN、肝転移が存在しない場合、それらは≥5x ULNになることはできません
    6. -Cockcroft-Gault式を使用して評価した糸球体濾過率（GFR）≥51 mL /分
13. 推定余命は16週間以上
14. -性的に活発な男性患者は、研究期間中および最後の研究薬物投与後1週間、すべての性的パートナーと一緒にバリア避妊を使用することをいとわない必要があります。 男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中および治験薬の最終投与後6か月間はコンドームを使用する必要があり、最終投与後6か月間は精子を提供してはなりません。研究薬。 男性患者の女性パートナーも、妊娠の可能性がある場合、治験薬の最終投与後 6 か月間、非常に効果的な避妊方法（プロトコルに従って）を使用する必要があります。 真の禁欲は避妊の許容される形態であり、そのように文書化する必要があります.
15. -患者は、生検（正当な場合）、治療、予定された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中のプロトコルを喜んで順守することができます

除外基準:

1. 毛細血管拡張性運動失調症の診断
2. PARP阻害剤による前治療（例： olaparib、veliparib、niraparib、rucaparib)、AZD6738 またはその他の DNA 損傷応答剤 (例: シスプラチンまたはカルボプラチン)
3. 細胞傷害性化学療法、第 1 世代または第 2 世代の抗アンドロゲン剤、または CYP17 阻害剤は、計画された治療開始から 21 日以内または登録から 5 半減期以内 (どちらか長い方) には許可されません。 明確にするために、エンザルタミドには5週間のウォッシュアウトが必要です.
4. 登録の2週間前未満の大手術;患者は大手術の影響から回復している必要があります
5. -グレード2の脱毛症およびグレード2の神経障害に加えて、以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（CTCAEグレード2以上）（これらは許可されています）。
6. -現在または以前のMDS / AMLの患者、またはMDS / AMLを示唆する機能を持つ患者
7. -過去3年以内に活動的または治療された他の悪性腫瘍 非黒色腫性皮膚がん、またはTa膀胱がんを除く
8. CNSへの侵入が不明なため、活動性の脳転移を有する患者は除外されます。 無症候性患者の確認スキャンは必要ありません。 中枢神経系（CNS）転移の治療歴のある患者は、次の基準をすべて満たしている場合に適格です。放射線療法と登録および重大な（グレード3以上の）急性毒性からの回復で、1日あたり10mgを超えるプレドニゾンまたは同等の用量の他のコルチコステロイドを継続的に必要としない。 患者がステロイドを継続しなければならない場合は、治療の少なくとも 28 日前に一定量を開始している必要があります。 -決定的な治療を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある患者 研究治療の28日前に臨床的に安定した疾患の証拠。

9. -現在または過去6か月以内に次の心臓病のいずれか：

   1. 不安定狭心症
   2. -うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会≥クラス2による）または既知の減少したLVEF <55％
   3. 急性心筋梗塞
   4. ペースメーカーや投薬で制御できない伝導異常（例： 完全な左脚ブロックまたは第 3 度心ブロック)
   5. -重大な心室または上室性不整脈（他の心臓の異常がない慢性レート制御心房細動の患者は適格です）。
   6. -緊急を必要とする管理されていない高血圧（グレード2以上）（たとえば、24時間以内に薬を調整する）臨床的介入
   7. 脳灌流の問題のリスクがある患者。 可逆的原因によって説明できないTIAまたは失神前または失神エピソードの病歴
10. フレデリシア式を使用して 2 ～ 5 分間隔で 3 つの ECG から得られた平均安静補正 QT 間隔 >450。 先天性QT延長症候群、QT延長症候群の直接の家族歴、40歳未満の原因不明の突然死など、QTc延長のリスクまたは不整脈のリスクを高める要因がない。 相対的低血圧の患者 (
11. -既知の強力または中程度のシトクロムP（CYP）3A阻害剤（例： イトラコナゾール、シプロフロキサシン、ジルチアゼム) は、計画された C1D1 の前に 2 週間のウォッシュアウトが必要です。 強力または中等度の CYP3A 誘導剤の併用（例： フェノバルビタール、エンザルタミド、モダフィニルは、プロトコールに従って、エンザルタミドまたはフェノバルビタールの場合は 5 週間のウォッシュアウト、その他すべての場合は 3 週間のウォッシュアウトが必要です。
12. 治験責任医師が判断した場合、患者を毒性またはコンプライアンス違反の許容できないリスクにさらす重度または制御不能な全身性疾患の証拠。 例には、活動性出血素因、腎移植、制御不能な大発作障害、重度の COPD、上大静脈症候群、高解像度 CT スキャンでの広範な両側性肺疾患、重度のパーキンソン病、活動性炎症性腸疾患、精神疾患が含まれますが、これらに限定されません。 、免疫不全患者、またはB型肝炎、C型肝炎、およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）を有することが知られている患者、または抗生物質、抗真菌薬または抗ウイルス薬の全身投与を必要とする患者を含む活動性感染症。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません
13. -オラパリブ、AZD6738、または製品の賦形剤に対する既知の過敏症、または地域の処方情報による抗がん剤の併用に対する禁忌
14. -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者、難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、または以前の重大な腸切除、AZD6738の適切な吸収を妨げる臨床的に重大な後遺症
15. -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）。
16. -研究への参加前の過去120日間の全血輸血（充填赤血球および血小板輸血は許容されます。タイミングについては、包含基準12番を参照してください）
17. 研究の計画および/または実施への関与
18. 患者が研究手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという研究者による判断。
19. -現在の研究への以前の登録。
20. 2週間の登録で生ワクチン接種を受けました。