通过 ATR 和 PARP 抑制剂靶向耐药前列腺癌（TRAP 试验）

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序之前提供知情同意
2. 签署知情同意书时年满 18 岁的男性
3. 注册前 42 天内东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
4. 前列腺癌的组织学或细胞学证据（不包括小细胞或神经内分泌病变）
5. CT、MRI 或骨扫描显示转移性前列腺癌

6. 在进入研究之前的先前治疗中必须有疾病进展（而睾酮水平低于 50 ng/dl）定义为以下一项（或多项）：

   1. PSA 进展定义为持续升高的 PSA 值，至少间隔 1 周测量，最小起始值为 1.0 ng/mL
   2. 基于 RECIST，v1.1 的 CT 或 MRI 二维可测量软组织或淋巴结转移的进展

7. 至少接受以下一项治疗：

   1. mCRPC 的一线治疗
   2. 第二代抗雄激素（如 阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺）处于疾病的激素敏感期并且在治疗期间出现进展
8. 在计划的治疗开始时间，患者必须停止先前的治疗 ≥ 3 周（患者可根据提供者的判断继续使用先前的泼尼松，每日总暴露量高达 10 mg）。
9. 同意对至少一个转移部位（如果可行）进行活检以确定 DNA 修复状态，除非先前的转移组织在 CLIA 认证实验室进行了下一代测序或已知的 BRCA1、BRCA2 或 ATM 种系丢失。 如果无法到达任何部位，或第一次活检不充分/不成功，则可能会获得循环肿瘤 DNA。
10. 接受连续雄激素剥夺疗法（手术去势或 LHRH 激动剂/拮抗剂）治疗，并记录血清睾酮去势水平（
11. 在计划的治疗开始时 (C1D1)，姑息性放疗至少已过去 21 天或更长时间（但对 >30% 的骨髓或大范围放疗的放疗除外，这需要 28 天或更长时间).

12. 患者必须在登记前 42 天内测量器官和骨髓功能正常，定义如下

    1. 血红蛋白≥10 g/dL（过去 42 天内未输血或使用促红细胞生成素）
    2. 中性粒细胞绝对计数≥1.5x109/L
    3. 血小板计数≥100x109/L（最近42天内未输过血小板）
    4. 总胆红素
    5. AST 或 ALT ≤ 2.5x ULN，除非存在肝转移，在这种情况下它们不能≥5x ULN
    6. 肾小球滤过率 (GFR) ≥ 51 mL/min，使用 Cockcroft-Gault 方程评估
13. 预计寿命≥16周
14. 性活跃的男性患者必须愿意在研究期间和最后一次研究药物给药后 1 周内与所有性伴侣使用屏障避孕。 男性患者在治疗期间和最后一剂研究药物后 6 个月内必须使用避孕套，当与孕妇或有生育能力的女性发生性行为时，并且在最后一剂研究药物后 6 个月内不得捐献精子研究药物。 如果男性患者的女性伴侣有生育能力，则在最后一次研究药物给药后 6 个月内也应使用高效避孕方法（根据方案）。 真正的禁欲是一种可接受的避孕方式，必须记录在案。
15. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括进行活检（如果有必要）、治疗、预定的就诊和检查

排除标准：

1. 共济失调毛细血管扩张症的诊断
2. 先前使用 PARP 抑制剂治疗（例如 olaparib、veliparib、niraparib、rucaparib）、AZD6738 或其他 DNA 损伤反应剂（例如 顺铂或卡铂）
3. 在计划治疗开始后的 21 天或 5 个半衰期（以最长者为准）内，不允许使用细胞毒性化疗、第一代或第二代抗雄激素药物或 CYP17 抑制剂。 为清楚起见，恩杂鲁胺需要 5 周的清除期。
4. 入组前 2 周内进行过大手术；患者必须已经从大手术的任何影响中恢复过来
5. 除了 2 级脱发和 2 级神经病变（这些是允许的）之外，先前癌症治疗引起的持续性毒性（≥CTCAE 2 级）。
6. 当前或既往患有 MDS/AML 或具有提示 MDS/AML 的特征的患者
7. 在过去 3 年内一直处于活动状态或接受过治疗的任何其他恶性肿瘤，非黑色素瘤性皮肤癌或 Ta 膀胱癌除外
8. 有活动性脑转移的患者被排除在外，因为对 CNS 的渗透未知。 不需要对无症状患者进行确认扫描。 具有中枢神经系统 (CNS) 转移治疗史的患者符合以下所有条件的条件：存在 CNS 以外的疾病，自完成 CNS 定向治疗后无进展的临床证据，完成治疗之间至少 3 周放疗和登记，并且从显着（≥ 3 级）急性毒性中恢复，不需要持续每天服用 >10 mg 泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇。 如果患者必须继续使用类固醇，则他们必须在治疗前至少 28 天开始稳定剂量。 患有脊髓压迫症的患者，除非被认为在研究治疗前 28 天接受了明确的治疗并且有临床稳定疾病的证据。

9. 当前或过去 6 个月内患有以下任何心脏病：

   1. 不稳定型心绞痛
   2. 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 ≥ 2 级）或已知 LVEF 降低 < 55%
   3. 急性心肌梗塞
   4. 不能用起搏器或药物控制的传导异常（例如 完全性左束支传导阻滞或三度心脏传导阻滞）
   5. 显着的室性或室上性心律失常（在没有其他心脏异常的情况下患有慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件）。
   6. 未控制的高血压（2 级或以上）需要紧急（例如，在 24 小时内调整药物）临床干预
   7. 存在脑灌注问题风险的患者，例如 TIA 或先兆晕厥史或无法由可逆原因解释的晕厥发作
10. 平均静息校正 QT 间期 >450，使用 Fredericia 公式从间隔 2-5 分钟的 3 个 ECG 中获得。 没有任何增加 QTc 延长风险或心律失常风险的因素，例如先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征直系家族史或 40 岁以下不明原因的猝死。 相对低血压患者（
11. 同时使用已知的强效或中效细胞色素 P (CYP) 3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、环丙沙星、地尔硫卓）需要在计划的 C1D1 之前进行 2 周的清除。 同时使用强或中度 CYP3A 诱导剂（例如 根据方案，苯巴比妥、恩杂鲁胺、莫达非尼对恩杂鲁胺或苯巴比妥需要 5 周的清除期，对所有其他药物需要 3 周的清除期。
12. 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据使患者处于不可接受的毒性或不依从性风险中。 示例包括但不限于活动性出血素质、肾移植、无法控制的严重癫痫症、严重的慢性阻塞性肺病、上腔静脉综合征、高分辨率 CT 扫描显示的广泛双侧肺部疾病、严重的帕金森病、活动性炎症性肠病、精神疾病、免疫功能低下的患者或活动性感染，包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或需要全身性抗生素、抗真菌剂或抗病毒药物的患者。 不需要筛查慢性病
13. 根据当地处方信息，已知对奥拉帕尼、AZD6738 或产品的任何赋形剂过敏或对联合抗癌剂有任何禁忌症
14. 无法吞咽口服药物的患者和患有可能干扰研究药物吸收的胃肠道疾病、顽固性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或既往有明显肠切除术且具有临床显着后遗症的患者，这些后遗症会妨碍 AZD6738 的充分吸收
15. 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。
16. 进入研究前最后 120 天的全血输注（可接受浓缩红细胞和血小板输注，时间参考纳入标准 12）
17. 参与研究的计划和/或实施
18. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。
19. 以前参加过本研究。
20. 已接受活疫苗接种并注册 2 周。