Målretting mot resistent prostatakreft med ATR- og PARP-hemming (TRAP-forsøk)

Inklusjonskriterier:

1. Gi informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
2. Mann i alderen 18 år og eldre på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 innen 42 dager før registrering
4. Histologisk eller cytologisk bevis på prostataadenokarsinom (unntatt småcellet eller nevroendokrine patologier)
5. Metastatisk prostatakreft på CT, MR eller beinskanning

6. Må ha sykdomsprogresjon (mens testosteronnivået er under 50 ng/dl) ved tidligere behandling før studiestart definert som ett (eller flere) av følgende:

   1. PSA-progresjon definert som kontinuerlig stigende PSA-verdier målt med minimum 1 ukes mellomrom med en minimal startverdi på 1,0 ng/ml
   2. Progresjon av todimensjonalt målbart bløtvev eller nodal metastase ved CT eller MR basert på RECIST, v1.1

7. Tidligere behandling med minst ett av følgende:

   1. Én behandlingslinje i mCRPC
   2. Andre generasjons anti-androgen (f.eks. abirateron, enzalutamid eller apalutamid) innenfor den hormonsensitive fasen av sykdommen OG progresjon skjer under behandling
8. Pasienter må seponeres fra tidligere behandling i ≥3 uker (pasienter kan forbli på tidligere prednison opp til 10 mg total daglig eksponering etter leverandørens skjønn) ved planlagt tidspunkt for behandlingsstart.
9. Godta å gjennomgå en biopsi av minst ett metastatisk sted (hvis mulig) for å bestemme DNA-reparasjonsstatus, med mindre tidligere metastatisk vev gjennomgikk neste generasjons sekvensering i et CLIA-sertifisert laboratorium eller kjent kimlinjetap av BRCA1, BRCA2 eller ATM. Hvis ingen lokalitet er tilgjengelig, eller den første biopsien er utilstrekkelig/mislykket, kan sirkulerende tumor-DNA oppnås.
10. Behandlet med kontinuerlig androgen deprivasjonsterapi (enten kirurgisk kastrering eller LHRH-agonist/antagonist) med dokumentert kastratnivå av serumtestosteron (
11. Ved tidspunkt for planlagt behandlingsstart (C1D1) vil det ha gått minst 21 dager eller mer fra palliativ stråling (med unntak av stråling til >30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt, dette krever 28 eller flere dager ).

12. Pasienten må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 42 dager før registrering som definert nedenfor

    1. Hemoglobin ≥10 g/dL (uten blodoverføring eller bruk av erytropoietin de siste 42 dagene)
    2. Absolutt nøytrofiltall ≥1,5x109/L
    3. Blodplateantall ≥100x109/L (uten blodplatetransfusjoner de siste 42 dagene)
    4. Totalt bilirubin
    5. ASAT eller ALAT ≤ 2,5x ULN, med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall kan de ikke være ≥5x ULN
    6. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥51 mL/min, vurdert ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen
13. Estimert forventet levealder ≥16 uker
14. Mannlige pasienter som er seksuelt aktive må være villige til å bruke barriereprevensjon under studiens varighet og i 1 uke etter siste studielegemiddeladministrasjon, med alle seksuelle partnere. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandling og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) når de har samleie med en gravid kvinne eller med en kvinne i fertil alder og må ikke donere sæd i 6 måneder etter siste dose av studere stoffet. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon (i henhold til protokoll) i 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) hvis de er i fertil alder. Ekte abstinens er en akseptabel form for prevensjon og må dokumenteres som sådan.
15. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert å gjennomgå biopsi (hvis nødvendig), behandling, planlagte besøk og undersøkelser

Ekskluderingskriterier:

1. En diagnose av ataksi telangiectasia
2. Tidligere behandling med en PARP-hemmer (f.eks. olaparib, veliparib, niraparib, rucaparib), AZD6738 eller andre DNA-skadereaksjonsmidler (f.eks. cisplatin eller karboplatin)
3. Cytotoksisk kjemoterapi, første- eller andregenerasjons antiandrogen- eller CYP17-hemmere er ikke tillatt innen 21 dager eller 5 halveringstider etter registrering (det som er lengst) etter planlagt behandlingsstart. For klarhet krever enzalutamid 5 uker utvasking.
4. større operasjon < 2 uker før påmelding; Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av større operasjoner
5. Vedvarende toksisitet (≥CTCAE grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, foruten grad 2 alopecia og grad 2 nevropati (disse er tillatt).
6. Pasienter med nåværende eller tidligere MDS/AML eller med funksjoner som tyder på MDS/AML
7. Enhver annen malignitet som har vært aktiv eller behandlet i løpet av de siste 3 årene, med unntak av ikke-melanomatøs hudkreft eller Ta blærekreft
8. Pasienter med aktive hjernemetastaser er ekskludert på grunn av ukjent penetrasjon i CNS. En bekreftende skanning for asymptomatiske pasienter er ikke nødvendig. Pasienter med en historie med behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier: sykdom utenfor CNS er tilstede, ingen kliniske bevis på progresjon siden fullføring av CNS-rettet behandling, minimum 3 uker mellom fullføring av strålebehandling og registrering og restitusjon fra signifikant (grad ≥ 3) akutt toksisitet uten pågående behov for >10 mg prednison per dag eller tilsvarende dose av andre kortikosteroider. Hvis en pasient må forbli på steroider, må de ha startet den jevne dosen minst 28 dager før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha mottatt definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager før studiebehandling.

9. Enhver av følgende hjertesykdom for tiden eller i løpet av de siste 6 månedene:

   1. Ustabil angina pectoris
   2. Kongestiv hjertesvikt (av New York Heart Association ≥ Klasse 2) eller kjent redusert LVEF < 55 %
   3. Akutt hjerteinfarkt
   4. Ledningsavvik som ikke kontrolleres med pacemaker eller medisiner (f. komplett venstre grenblokk eller tredjegrads hjerteblokk)
   5. Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (pasienter med kronisk frekvenskontrollert atrieflimmer i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert).
   6. Ukontrollert hypertensjon (grad 2 eller høyere) som krever akutt (for eksempel justering av medisiner innen 24 timer) klinisk intervensjon
   7. Pasienter med risiko for hjerneperfusjonsproblemer, f.eks. TIA eller historie med pre-synkope eller synkopale episoder uforklarlige av reversible årsaker
10. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall >450, oppnådd fra 3 EKG med 2-5 minutters mellomrom ved bruk av Fredericia-formelen. Fravær av noen faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmi, slik som medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år. Pasienter med relativ hypotensjon (
11. Samtidig bruk av kjente potente eller moderate cytokrom P (CYP) 3A-hemmere (f. itrakonazol, ciprofloksacin, diltiazem) krever 2 ukers utvasking før planlagt C1D1. Samtidig bruk av sterke eller moderate CYP3A-induktorer (f. fenobarbital, enzalutamid, modafinil krever 5 ukers utvasking for enzalutamid eller fenobarbital og 3 ukers utvasking for alle andre, per protokoll.
12. Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer som setter pasienten i en uakseptabel risiko for toksisitet eller manglende overholdelse. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, aktive blødningsdiateser, nyretransplantasjon, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, alvorlig KOLS, superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesykdom på høyoppløselig CT-skanning, alvorlig Parkinsons sykdom, aktiv inflammatorisk tarmsykdom, psykiatrisk tilstand , immunkompromitterte pasienter eller aktiv infeksjon inkludert enhver pasient kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV) eller som krever systemiske antibiotika, soppdrepende midler eller antivirale legemidler. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig
13. En kjent overfølsomhet overfor olaparib, AZD6738 eller ethvert hjelpestoff i produktet eller enhver kontraindikasjon mot kombinasjonsmiddelet mot kreft i henhold til lokal forskrivningsinformasjon
14. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen, refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon, med klinisk signifikante følgetilstander som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD6738
15. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
16. Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før inntreden i studien (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner er akseptable, for timing, se inklusjonskriteriene nr.12)
17. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
18. Vurdering fra utrederen om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
19. Tidligere påmelding i denne studien.
20. Har fått levende vaksinasjon med 2 ukers påmelding.