Målretning mod resistent prostatakræft med ATR- og PARP-hæmning (TRAP-forsøg)

Inklusionskriterier:

1. Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
2. Mand i alderen 18 år og ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 inden for 42 dage før registrering
4. Histologisk eller cytologisk bevis for prostataadenokarcinom (eksklusive småcellede eller neuroendokrine patologier)
5. Metastatisk prostatacancer på CT, MR eller knoglescanning

6. Skal have sygdomsprogression (mens testosteronniveauet er under 50 ng/dl) på forudgående behandling inden studiestart defineret som en (eller flere) af følgende:

   1. PSA-progression defineret som kontinuerligt stigende PSA-værdier målt med minimum 1 uges mellemrum med en minimal startværdi på 1,0 ng/ml
   2. Progression af bidimensionelt målbar blødt væv eller nodal metastase ved CT eller MR baseret på RECIST, v1.1

7. Forudgående behandling med mindst én af følgende:

   1. Én behandlingslinje i mCRPC
   2. Anden generation af anti-androgen (f.eks. abirateron, enzalutamid eller apalutamid) inden for den hormonfølsomme fase af sygdommen OG progression sker under behandling
8. Patienter skal seponeres fra tidligere behandling i ≥3 uger (patienter kan forblive på tidligere prednison op til 10 mg samlet daglig eksponering efter udbyderens skøn) på det planlagte tidspunkt for behandlingsstart.
9. Accepter at gennemgå en biopsi af mindst ét ​​metastatisk sted (hvis det er muligt) for at bestemme DNA-reparationsstatus, medmindre tidligere metastatisk væv har gennemgået næste generations sekventering i et CLIA-certificeret laboratorium eller kendt kimlinjetab af BRCA1, BRCA2 eller ATM. Hvis intet sted er tilgængeligt, eller den første biopsi er utilstrækkelig/mislykket, kan cirkulerende tumor-DNA opnås.
10. Behandlet med kontinuerlig androgen deprivationsterapi (enten kirurgisk kastration eller LHRH agonist/antagonist) med dokumenteret kastrat niveau af serum testosteron (
11. På tidspunktet for planlagt behandlingsstart (C1D1) vil der være gået mindst 21 dage eller flere fra palliativ stråling (med undtagelse af stråling til >30 % af knoglemarven eller med et bredt strålingsfelt, dette kræver 28 eller flere dage ).

12. Patienten skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 42 dage før registrering som defineret nedenfor

    1. Hæmoglobin ≥10 g/dL (uden blodtransfusion eller brug af erytropoietin inden for de seneste 42 dage)
    2. Absolut neutrofiltal ≥1,5x109/L
    3. Blodpladeantal ≥100x109/L (uden blodpladetransfusion inden for de sidste 42 dage)
    4. Total bilirubin
    5. ASAT eller ALAT ≤ 2,5x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de ikke kan være ≥5x ULN
    6. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥51 ml/min, vurderet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
13. Estimeret forventet levetid ≥16 uger
14. Mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal være villige til at bruge barriereprævention i hele undersøgelsens varighed og i 1 uge efter den sidste undersøgelses lægemiddeladministration med alle seksuelle partnere. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 6 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidler, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder og må ikke donere sæd i 6 måneder efter den sidste dosis af studere lægemiddel. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv form for prævention (pr. protokol) i 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidler, hvis de er i den fødedygtige alder. Ægte abstinenser er en acceptabel form for prævention og skal dokumenteres som sådan.
15. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder at gennemgå biopsi (hvis det er berettiget), behandling, planlagte besøg og undersøgelser

Ekskluderingskriterier:

1. En diagnose af ataxia telangiectasia
2. Tidligere behandling med en PARP-hæmmer (f. olaparib, veliparib, niraparib, rucaparib), AZD6738 eller andre DNA-skadereaktionsmidler (f.eks. cisplatin eller carboplatin)
3. Cytotoksisk kemoterapi, første- eller andengenerations antiandrogen- eller CYP17-hæmmere er ikke tilladt inden for 21 dage eller 5 halveringstider efter registrering (alt efter hvad der er længst) efter planlagt behandlingsstart. For klarhedens skyld kræver enzalutamid 5 ugers udvaskning.
4. Større operation < 2 uger før tilmelding; patienter skal være kommet sig over eventuelle virkninger af større operationer
5. Vedvarende toksicitet (≥CTCAE grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, foruden grad 2 alopeci og grad 2 neuropati (disse er tilladt).
6. Patienter med nuværende eller tidligere MDS/AML eller med træk, der tyder på MDS/AML
7. Enhver anden malignitet, som har været aktiv eller behandlet inden for de seneste 3 år, med undtagelse af ikke-melanomatøs hudkræft eller Ta-blærekræft
8. Patienter med aktive hjernemetastaser er udelukket på grund af ukendt penetration i CNS. En bekræftende scanning af asymptomatiske patienter er ikke påkrævet. Patienter med en anamnese med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier: sygdom uden for CNS er til stede, ingen kliniske tegn på progression siden afslutning af CNS-styret behandling, minimum 3 uger mellem afslutning af strålebehandling og registrering og bedring fra signifikant (grad ≥ 3) akut toksicitet uden løbende behov for >10 mg prednison pr. dag eller en tilsvarende dosis af andet kortikosteroid. Hvis en patient skal forblive på steroider, skal de have startet den stabile dosis mindst 28 dage før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage før undersøgelsesbehandling.

9. Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder:

   1. Ustabil angina pectoris
   2. Kongestiv hjertesvigt (af New York Heart Association ≥ Klasse 2) eller kendt reduceret LVEF < 55 %
   3. Akut myokardieinfarkt
   4. Overledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin (f. komplet venstre grenblok eller tredjegrads hjerteblok)
   5. Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede).
   6. Ukontrolleret hypertension (grad 2 eller derover), der kræver akut (f.eks. justering af medicin inden for 24 timer) klinisk intervention
   7. Patienter med risiko for hjerneperfusionsproblemer, f.eks. TIA'er eller historie med præsynkope eller synkopale episoder, der ikke kan forklares af reversible årsager
10. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval >450, opnået fra 3 EKG'er med 2-5 minutters mellemrum ved hjælp af Fredericia-formlen. Fravær af faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmi, såsom medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år. Patienter med relativ hypotension (
11. Samtidig brug af kendte potente eller moderate cytokrom P (CYP) 3A-hæmmere (f. itraconazol, ciprofloxacin, diltiazem) kræver 2-ugers udvaskning før planlagt C1D1. Samtidig brug af stærke eller moderate CYP3A-inducere (f. phenobarbital, enzalutamid, modafinil kræver 5 ugers udvaskning for enzalutamid eller phenobarbital og 3 ugers udvaskning for alle andre, pr. protokol.
12. Som vurderet af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, der sætter patienten i en uacceptabel risiko for toksicitet eller manglende overholdelse. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, aktive blødningsdiateser, nyretransplantation, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom, svær KOL, superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesygdom på højopløsnings CT-scanning, svær Parkinsons sygdom, aktiv inflammatorisk tarmsygdom, psykiatrisk tilstand , immunkompromitterede patienter eller aktiv infektion, herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV) eller som kræver systemiske antibiotika, antimykotika eller antivirale lægemidler. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
13. En kendt overfølsomhed over for olaparib, AZD6738 eller ethvert hjælpestof i produktet eller enhver kontraindikation for kombinationsmidlet mod kræft i henhold til lokal ordinationsinformation
14. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen, refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere signifikant tarmresektion, med klinisk signifikante følgesygdomme, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD6738
15. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
16. Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable, for timing henvises til inklusionskriterier nr. 12)
17. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
18. Vurdering fra investigator om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
19. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
20. Har modtaget en levende vaccination med 2 ugers tilmelding.