Inriktning mot resistent prostatacancer med ATR- och PARP-hämning (TRAP-försök)

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer
2. Man som är 18 år och äldre vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1 inom 42 dagar före registrering
4. Histologiska eller cytologiska bevis för prostataadenokarcinom (exklusive småcelliga eller neuroendokrina patologier)
5. Metastaserad prostatacancer på CT, MRI eller benskanning

6. Måste ha sjukdomsprogression (medan testosteronnivån är under 50 ng/dl) vid tidigare behandling före studiestart definierad som en (eller flera) av följande:

   1. PSA-progression definieras som kontinuerligt stigande PSA-värden mätt med minst 1 veckas mellanrum med ett minimalt startvärde på 1,0 ng/ml
   2. Progression av bidimensionellt mätbar mjukvävnad eller nodal metastasering med CT eller MRI baserat på RECIST, v1.1

7. Tidigare behandling med minst ett av följande:

   1. En behandlingslinje i mCRPC
   2. Andra generationens antiandrogen (t.ex. abirateron, enzalutamid eller apalutamid) inom den hormonkänsliga fasen av sjukdomen OCH progression inträffar under behandling
8. Patienter måste avbrytas från tidigare behandling i ≥3 veckor (patienter kan stanna kvar på tidigare prednison upp till 10 mg total daglig exponering efter vårdgivarens gottfinnande) vid planerad tidpunkt för behandlingsstart.
9. Gå med på att genomgå en biopsi av minst ett metastatiskt ställe (om möjligt) för att fastställa DNA-reparationsstatus, såvida inte tidigare metastaserad vävnad genomgick nästa generations sekvensering i ett CLIA-certifierat labb eller känd könscellsförlust av BRCA1, BRCA2 eller ATM. Om ingen plats kan nås, eller om första biopsi är otillräcklig/misslyckad, kan cirkulerande tumör-DNA erhållas.
10. Behandlas med kontinuerlig androgendeprivationsterapi (antingen kirurgisk kastration eller LHRH-agonist/antagonist) med dokumenterad kastratnivå av serumtestosteron (
11. Vid tidpunkten för planerad behandlingsstart (C1D1) kommer minst 21 eller fler dagar att ha förflutit från palliativ strålning (med undantag för strålning till >30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält, detta kräver 28 eller fler dagar ).

12. Patienten måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 42 dagar före registrering enligt definitionen nedan

    1. Hemoglobin ≥10 g/dL (utan blodtransfusion eller användning av erytropoietin under de senaste 42 dagarna)
    2. Absolut antal neutrofiler ≥1,5x109/L
    3. Trombocytantal ≥100x109/L (utan blodplättstransfusioner under de senaste 42 dagarna)
    4. Totalt bilirubin
    5. ASAT eller ALAT ≤ 2,5x ULN, såvida inte levermetastaser är närvarande i vilket fall de inte kan vara ≥5x ULN
    6. Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥51 ml/min, bedömd med Cockcroft-Gault-ekvationen
13. Beräknad livslängd ≥16 veckor
14. Manliga patienter som är sexuellt aktiva måste vara villiga att använda barriärpreventivmedel under studiens varaktighet och i 1 vecka efter den senaste studieläkemedlets administrering, med alla sexuella partners. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet när de har samlag med en gravid kvinna eller med en kvinna i fertil ålder och får inte donera spermier under 6 månader efter den sista dosen av studera läkemedel. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel (enligt protokoll) i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen om de är i fertil ålder. Sann abstinens är en acceptabel form av preventivmedel och måste dokumenteras som sådan.
15. Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå biopsi (om det är motiverat), behandling, schemalagda besök och undersökningar

Exklusions kriterier:

1. En diagnos av ataxi telangiectasia
2. Tidigare behandling med en PARP-hämmare (t.ex. olaparib, veliparib, niraparib, rucaparib), AZD6738 eller andra DNA-skadande svarsmedel (t.ex. cisplatin eller karboplatin)
3. Cytotoxisk kemoterapi, första eller andra generationens antiandrogen eller CYP17-hämmare är inte tillåtna inom 21 dagar eller 5 halveringstider från registreringen (beroende på vilken som är längst) efter planerad behandlingsstart. För tydlighetens skull kräver enzalutamid 5 veckors tvättning.
4. Stor operation < 2 veckor före inskrivning; patienter måste ha återhämtat sig från alla effekter av större operationer
5. Ihållande toxicitet (≥CTCAE grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, förutom grad 2 alopeci och grad 2 neuropati (dessa är tillåtna).
6. Patienter med nuvarande eller tidigare MDS/AML eller med egenskaper som tyder på MDS/AML
7. Alla andra maligniteter som har varit aktiv eller behandlad under de senaste 3 åren, med undantag för icke-melanomatös hudcancer eller Ta-blåscancer
8. Patienter med aktiva hjärnmetastaser exkluderas på grund av okänd penetration i CNS. En bekräftande skanning för asymtomatiska patienter krävs inte. Patienter med en historia av behandlade metastaser från centrala nervsystemet (CNS) är berättigade förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier: sjukdom utanför CNS föreligger, inga kliniska bevis på progression sedan avslutad CNS-riktad terapi, minst 3 veckor mellan slutförandet av strålbehandling och registrering och återhämtning från signifikant (Grad ≥ 3) akut toxicitet utan pågående krav på >10 mg prednison per dag eller motsvarande dos av annan kortikosteroid. Om en patient måste fortsätta på steroider, måste de ha påbörjat den stadiga dosen minst 28 dagar före behandlingen. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar före studiebehandling.

9. Någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller under de senaste 6 månaderna:

   1. Instabil angina pectoris
   2. Kongestiv hjärtsvikt (av New York Heart Association ≥ Klass 2) eller känd reducerad LVEF < 55 %
   3. Akut hjärtinfarkt
   4. Överledningsavvikelse som inte kontrolleras med pacemaker eller medicinering (t. komplett vänster grenblock eller tredje gradens hjärtblock)
   5. Signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier (patienter med kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade).
   6. Okontrollerad hypertoni (grad 2 eller högre) som kräver akut (till exempel justering av mediciner inom 24 timmar) klinisk intervention
   7. Patienter med risk för hjärnperfusionsproblem, t.ex. TIA eller historia av pre-synkope eller synkopala episoder oförklarade av reversibla orsaker
10. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall >450, erhållet från 3 EKG med 2-5 minuters mellanrum med hjälp av Fredericia-formeln. Frånvaro av några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmi, såsom medfödda långt QT-syndrom, omedelbar familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 års ålder. Patienter med relativ hypotoni (
11. Samtidig användning av kända potenta eller måttliga cytokrom P (CYP) 3A-hämmare (t. itrakonazol, ciprofloxacin, diltiazem) kräver 2 veckors tvättning före planerad C1D1. Samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A-inducerare (t. fenobarbital, enzalutamid, modafinil kräver 5 veckors tvättning för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckors tvättning för alla andra, enligt protokoll.
12. Enligt utredarens bedömning, alla bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar som utsätter patienten för en oacceptabel risk för toxicitet eller bristande efterlevnad. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, aktiva blödningsdiateser, njurtransplantation, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, svår KOL, superior vena cava syndrom, omfattande bilateral lungsjukdom vid högupplöst CT-skanning, svår Parkinsons sjukdom, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom, psykiatriskt tillstånd , immunkomprometterade patienter eller aktiv infektion inklusive vilken patient som helst som är känd för att ha hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV) eller som kräver systemiska antibiotika, antimykotika eller antivirala läkemedel. Screening för kroniska tillstånd krävs inte
13. En känd överkänslighet mot olaparib, AZD6738 eller något hjälpämne i produkten eller någon kontraindikation mot kombinationsläkemedlet mot cancer enligt lokal förskrivningsinformation
14. Patienter som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen, refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande tarmresektion, med kliniskt signifikanta följdsjukdomar som skulle förhindra adekvat absorption av AZD6738
15. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
16. Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla, för timing se inklusionskriterier nr.12)
17. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien
18. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
19. Tidigare inskrivning i denna studie.
20. Har fått levande vaccination med 2 veckors inskrivning.