Visando o câncer de próstata resistente com inibição de ATR e PARP (ensaio TRAP)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
2. Homem com 18 anos ou mais no momento da assinatura do formulário de consentimento informado
3. Status de desempenho 0 ou 1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dentro de 42 dias antes do registro
4. Prova histológica ou citológica de adenocarcinoma de próstata (excluindo patologias de pequenas células ou neuroendócrinas)
5. Câncer de próstata metastático em tomografia computadorizada, ressonância magnética ou cintilografia óssea

6. Deve ter progressão da doença (enquanto o nível de testosterona está abaixo de 50 ng/dl) na terapia anterior antes da entrada no estudo definida como um (ou mais) dos seguintes:

   1. Progressão do PSA definida como valores de aumento contínuo do PSA medidos com intervalo mínimo de 1 semana com um valor inicial mínimo de 1,0 ng/mL
   2. Progressão de tecido mole mensurável bidimensionalmente ou metástase nodal por TC ou RM com base em RECIST, v1.1

7. Tratamento prévio com pelo menos um dos seguintes:

   1. Uma linha de terapia em mCRPC
   2. Antiandrógeno de segunda geração (ex. abiraterona, enzalutamida ou apalutamida) dentro da fase sensível a hormônio da doença E a progressão ocorre durante a terapia
8. Os pacientes devem ser retirados da terapia anterior por ≥3 semanas (os pacientes podem permanecer em prednisona anterior até 10 mg de exposição diária total a critério do provedor) no momento planejado do início do tratamento.
9. Concordar em passar por uma biópsia de pelo menos um local metastático (se possível) para determinar o status do reparo do DNA, a menos que o tecido metastático anterior tenha sido submetido a sequenciamento de próxima geração em um laboratório certificado pela CLIA ou perda conhecida da linhagem germinativa de BRCA1, BRCA2 ou ATM. Se nenhum local for acessível, ou a primeira biópsia for insuficiente/sem sucesso, o DNA do tumor circulante pode ser obtido.
10. Tratado com terapia contínua de privação de androgênio (castração cirúrgica ou agonista/antagonista de LHRH) com nível documentado de castração de testosterona sérica (
11. No momento do início do tratamento planejado (C1D1), pelo menos 21 ou mais dias terão decorrido desde a radiação paliativa (com exceção da radiação para >30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação, isso requer 28 ou mais dias ).

12. O paciente deve ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 42 dias antes do registro, conforme definido abaixo

    1. Hemoglobina ≥10 g/dL (sem transfusão de sangue ou uso de eritropoietina nos últimos 42 dias)
    2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5x109/L
    3. Contagem de plaquetas ≥100x109/L (sem transfusões de plaquetas nos últimos 42 dias)
    4. bilirrubina total
    5. AST ou ALT ≤ 2,5x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que não podem ser ≥5x LSN
    6. Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥51 mL/min, avaliada pela equação de Cockcroft-Gault
13. Expectativa de vida estimada ≥16 semanas
14. Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos devem estar dispostos a usar contracepção de barreira durante o estudo e por 1 semana após a última administração do medicamento do estudo, com todos os parceiros sexuais. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar e não devem doar esperma por 6 meses após a última dose de medicamento em estudo. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção (por protocolo) por 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, se tiverem potencial para engravidar. A verdadeira abstinência é uma forma aceitável de contracepção e deve ser documentada como tal.
15. O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo biópsia (se justificado), tratamento, consultas agendadas e exames

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de ataxia telangiectasia
2. Tratamento prévio com um inibidor de PARP (p. olaparib, veliparib, niraparib, rucaparib), AZD6738 ou outros agentes de resposta a danos no DNA (p. cisplatina ou carboplatina)
3. Quimioterapia citotóxica, antiandrogênicos de primeira ou segunda geração ou inibidores do CYP17 não são permitidos dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas de registro (o que for mais longo) do início do tratamento planejado. Para maior clareza, a enzalutamida requer 5 semanas de washout.
4. Cirurgia de grande porte < 2 semanas antes da inscrição; os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos da cirurgia de grande porte
5. Toxicidades persistentes (≥CTCAE Grau 2) causadas por terapia oncológica anterior, além de alopecia Grau 2 e neuropatia Grau 2 (estas são permitidas).
6. Pacientes com MDS/AML atual ou anterior ou com características sugestivas de MDS/AML
7. Qualquer outra neoplasia ativa ou tratada nos últimos 3 anos, com exceção do câncer de pele não melanoma ou câncer de bexiga Ta
8. Pacientes com metástases cerebrais ativas são excluídos devido à penetração desconhecida no SNC. Uma varredura confirmatória para pacientes assintomáticos não é necessária. Pacientes com história de metástases tratadas no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis desde que atendam a todos os seguintes critérios: doença fora do SNC está presente, nenhuma evidência clínica de progressão desde a conclusão da terapia dirigida ao SNC, mínimo de 3 semanas entre a conclusão da radioterapia e registro e recuperação de toxicidade aguda significativa (Grau ≥ 3) sem necessidade contínua de >10 mg de prednisona por dia ou uma dose equivalente de outro corticosteroide. Se um paciente deve permanecer com esteroides, ele deve ter iniciado a dose constante pelo menos 28 dias antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias antes do tratamento do estudo.

9. Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses:

   1. Angina de peito instável
   2. Insuficiência cardíaca congestiva (pela New York Heart Association ≥ Classe 2) ou FEVE reduzida conhecida < 55%
   3. Infarto agudo do miocárdio
   4. Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação (p. bloqueio completo do ramo esquerdo ou bloqueio cardíaco de terceiro grau)
   5. Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis).
   6. Hipertensão não controlada (grau 2 ou superior) que requer intervenção clínica urgente (por exemplo, ajuste de medicamentos em 24 horas)
   7. Pacientes com risco de problemas de perfusão cerebral, por ex. AITs ou história de pré-síncope ou episódios de síncope inexplicados por causas reversíveis
10. Intervalo QT médio corrigido em repouso >450, obtido de 3 ECGs com intervalo de 2 a 5 minutos usando a fórmula de Fredericia. Ausência de quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de arritmia, como síndrome do QT longo congênito, história familiar imediata de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade. Pacientes com hipotensão relativa (
11. O uso concomitante de inibidores potentes ou moderados do citocromo P (CYP) 3A (p. itraconazol, ciprofloxacina, diltiazem) requerem uma pausa de 2 semanas antes do C1D1 planejado. A utilização concomitante de indutores fortes ou moderados do CYP3A (p. fenobarbital, enzalutamida e modafinil requerem 5 semanas de washout para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas de washout para todos os outros, de acordo com o protocolo.
12. Conforme julgado pelo Investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas que coloque o paciente em risco inaceitável de toxicidade ou não adesão. Os exemplos incluem, entre outros, diáteses hemorrágicas ativas, transplante renal, distúrbios convulsivos graves descontrolados, DPOC grave, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução, doença de Parkinson grave, doença inflamatória intestinal ativa, condição psiquiátrica , pacientes imunocomprometidos ou infecção ativa, incluindo qualquer paciente com hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou que necessitem de antibióticos sistêmicos, antifúngicos ou medicamentos antivirais. A triagem para condições crônicas não é necessária
13. Uma hipersensibilidade conhecida ao olaparibe, AZD6738 ou qualquer excipiente do produto ou qualquer contra-indicação à combinação de agente anticancerígeno de acordo com as informações de prescrição locais
14. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo, náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior, com sequelas clinicamente significativas que impediriam a absorção adequada de AZD6738
15. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
16. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de glóbulos vermelhos e transfusões de plaquetas são aceitáveis, para o tempo, consulte os critérios de inclusão nº 12)
17. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
18. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
19. Inscrição prévia no presente estudo.
20. Recebeu uma vacina viva com 2 semanas de inscrição.