Behandlung von resistentem Prostatakrebs mit ATR- und PARP-Hemmung (TRAP-Studie)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
2. Männlich, zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 18 Jahre alt
3. Leistungsstatus 0 oder 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) innerhalb von 42 Tagen vor der Registrierung
4. Histologischer oder zytologischer Nachweis eines Prostata-Adenokarzinoms (ausgenommen kleinzellige oder neuroendokrine Pathologien)
5. Metastasierter Prostatakrebs im CT, MRT oder Knochenscan

6. Muss eine Krankheitsprogression haben (während der Testosteronspiegel unter 50 ng / dl liegt) bei vorheriger Therapie vor Studieneintritt, definiert als eine (oder mehrere) der folgenden:

   1. PSA-Progression definiert als kontinuierlich steigende PSA-Werte, gemessen im Abstand von mindestens 1 Woche, mit einem minimalen Anfangswert von 1,0 ng/ml
   2. Progression von zweidimensional messbaren Weichgewebe- oder Knotenmetastasen durch CT oder MRT basierend auf RECIST, v1.1

7. Vorbehandlung mit mindestens einem der folgenden:

   1. Eine Therapielinie bei mCRPC
   2. Antiandrogen der zweiten Generation (z. Abirateron, Enzalutamid oder Apalutamid) in der hormonsensitiven Phase der Erkrankung UND während der Therapie eine Progression eintritt
8. Patienten müssen zum geplanten Zeitpunkt des Behandlungsbeginns für ≥ 3 Wochen von der vorherigen Therapie abgesetzt werden (Patienten können nach Ermessen des Arztes auf vorheriger Prednison bis zu einer täglichen Gesamtexposition von 10 mg bleiben).
9. Stimmen Sie zu, sich einer Biopsie an mindestens einer metastatischen Stelle (falls möglich) zu unterziehen, um den DNA-Reparaturstatus zu bestimmen, es sei denn, vorheriges metastatisches Gewebe wurde in einem CLIA-zertifizierten Labor einer Sequenzierung der nächsten Generation unterzogen oder es ist bekannt, dass Keimbahnverlust von BRCA1, BRCA2 oder ATM vorliegt. Wenn keine Stelle erreichbar ist oder die erste Biopsie unzureichend/erfolglos war, kann zirkulierende Tumor-DNA gewonnen werden.
10. Behandelt mit kontinuierlicher Androgenentzugstherapie (entweder chirurgische Kastration oder LHRH-Agonist/Antagonist) mit dokumentiertem Kastrationsspiegel von Serumtestosteron (
11. Zum Zeitpunkt des geplanten Behandlungsbeginns (C1D1) sind mindestens 21 oder mehr Tage seit der palliativen Bestrahlung vergangen (mit Ausnahme einer Bestrahlung von > 30 % des Knochenmarks oder bei einem breiten Bestrahlungsfeld sind dafür 28 oder mehr Tage erforderlich ).

12. Der Patient muss eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 42 Tagen vor der Registrierung, wie unten definiert

    1. Hämoglobin ≥ 10 g/dl (ohne Bluttransfusion oder Anwendung von Erythropoetin innerhalb der letzten 42 Tage)
    2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
    3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L (ohne Thrombozytentransfusionen innerhalb der letzten 42 Tage)
    4. Gesamt-Bilirubin
    5. AST oder ALT ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall können sie nicht ≥ 5 x ULN sein
    6. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 51 ml/min, bestimmt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung
13. Geschätzte Lebenserwartung ≥16 Wochen
14. Männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und für 1 Woche nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments mit allen Sexualpartnern Barriereverhütungsmittel anzuwenden. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden und dürfen nach der letzten Dosis von 6 Monate lang kein Sperma spenden Medikament studieren. Partnerinnen männlicher Patienten sollten ebenfalls für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (pro Protokoll) anwenden, wenn sie im gebärfähigen Alter sind. Echte Abstinenz ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung und muss als solche dokumentiert werden.
15. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich einer Biopsie (falls gerechtfertigt), einer Behandlung, geplanten Besuchen und Untersuchungen

Ausschlusskriterien:

1. Eine Diagnose von Ataxia Teleangiektasie
2. Vorbehandlung mit einem PARP-Hemmer (z. Olaparib, Veliparib, Niraparib, Rucaparib), AZD6738 oder andere Wirkstoffe zur Reaktion auf DNA-Schäden (z. Cisplatin oder Carboplatin)
3. Zytotoxische Chemotherapie, Antiandrogene der ersten oder zweiten Generation oder CYP17-Hemmer sind innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach der Registrierung (je nachdem, was länger ist) des geplanten Behandlungsbeginns nicht zulässig. Zur Verdeutlichung erfordert Enzalutamid eine 5-wöchige Auswaschung.
4. Größere Operation < 2 Wochen vor der Einschreibung; Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
5. Anhaltende Toxizitäten (≥ CTCAE-Grad 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, neben Alopezie Grad 2 und Neuropathie Grad 2 (diese sind zulässig).
6. Patienten mit aktuellem oder früherem MDS/AML oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
7. Jede andere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war oder behandelt wurde, mit Ausnahme von nicht-melanomatösem Hautkrebs oder Ta-Blasenkrebs
8. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen sind wegen unbekannter Penetration in das ZNS ausgeschlossen. Bei asymptomatischen Patienten ist kein Bestätigungsscan erforderlich. Patienten mit behandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen: Erkrankung außerhalb des ZNS, keine klinischen Anzeichen einer Progression seit Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie, mindestens 3 Wochen zwischen Abschluss Strahlentherapie und Registrierung und Genesung von einer signifikanten (Grad ≥ 3) akuten Toxizität ohne anhaltenden Bedarf an > 10 mg Prednison pro Tag oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids. Wenn ein Patient weiterhin Steroide einnehmen muss, muss er mindestens 28 Tage vor der Behandlung mit der stabilen Dosis begonnen haben. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und 28 Tage vor der Studienbehandlung eine klinisch stabile Erkrankung nachgewiesen wurde.

9. Eine der folgenden Herzerkrankungen, aktuell oder innerhalb der letzten 6 Monate:

   1. Instabile Angina pectoris
   2. Herzinsuffizienz (nach New York Heart Association ≥ Klasse 2) oder bekanntermaßen reduzierte LVEF < 55 %
   3. Akuter Myokardinfarkt
   4. Überleitungsanomalie, die nicht mit Herzschrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird (z. kompletter Linksschenkelblock oder Herzblock dritten Grades)
   5. Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet).
   6. Unkontrollierte Hypertonie (Grad 2 oder höher), die eine dringende klinische Intervention (z. B. Anpassung der Medikamente innerhalb von 24 Stunden) erfordert
   7. Patienten mit einem Risiko für Hirndurchblutungsstörungen, z. TIAs oder Vorgeschichte von Präsynkopen oder synkopischen Episoden, die durch reversible Ursachen nicht erklärbar sind
10. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe > 450, erhalten aus 3 EKGs im Abstand von 2–5 Minuten unter Verwendung der Fredericia-Formel. Fehlen jeglicher Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder eines Arrhythmierisikos erhöhen, wie z. B. angeborenes Long-QT-Syndrom, unmittelbare Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren. Patienten mit relativer Hypotonie (
11. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker oder mäßiger Cytochrom P (CYP) 3A-Hemmer (z. Itraconazol, Ciprofloxacin, Diltiazem) erfordern eine zweiwöchige Auswaschung vor dem geplanten C1D1. Die gleichzeitige Anwendung starker oder mäßiger CYP3A-Induktoren (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Modafinil erfordern gemäß Protokoll eine 5-wöchige Auswaschung für Enzalutamid oder Phenobarbital und eine 3-wöchige Auswaschung für alle anderen.
12. Nach Einschätzung des Ermittlers alle Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, die den Patienten einem unannehmbaren Risiko von Toxizität oder Nichteinhaltung aussetzen. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, aktive blutende Diathesen, Nierentransplantation, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, schwere COPD, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösendem CT-Scan, schwere Parkinson-Krankheit, aktive entzündliche Darmerkrankung, psychiatrische Erkrankung , immungeschwächte Patienten oder aktive Infektionen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C und dem humanen Immunschwächevirus (HIV) leiden oder systemische Antibiotika, Antimykotika oder antivirale Medikamente benötigen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
13. Eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Olaparib, AZD6738 oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts oder eine Kontraindikation für das kombinierte Antikrebsmittel gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen
14. Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen, refraktärer Übelkeit und Erbrechen, chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder früheren signifikanten Darmresektionen mit klinisch signifikanten Folgen, die eine angemessene Aufnahme von AZD6738 ausschließen würden
15. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
16. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel, für den Zeitpunkt siehe Einschlusskriterium Nr. 12)
17. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
18. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
19. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
20. Hat eine Lebendimpfung mit 2 Wochen Einschreibung erhalten.