Rezisztens prosztatarák megcélzása ATR- és PARP-gátlással (TRAP-próba)

Bevételi kritériumok:

1. Tájékozott beleegyezés megadása bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt
2. Férfi 18 éves vagy annál idősebb a beleegyező nyilatkozat aláírásakor
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1 a regisztrációt megelőző 42 napon belül
4. A prosztata adenokarcinóma szövettani vagy citológiai bizonyítéka (kivéve a kissejtes vagy neuroendokrin patológiákat)
5. Áttétes prosztatarák CT-n, MRI-n vagy csontvizsgálaton

6. A vizsgálatba való belépés előtt a betegség progressziója (miközben a tesztoszteronszint 50 ng/dl alatt van) a korábbi kezelés során, az alábbiak közül egy (vagy több) szerint van meghatározva:

   1. A PSA progressziója folyamatosan emelkedő PSA-értékekként definiálva, legalább 1 hetes időközzel mérve a minimális kezdőérték 1,0 ng/ml
   2. Kétdimenziósan mérhető lágyszöveti vagy csomóponti áttétek előrehaladása CT-vel vagy MRI-vel a RECIST v1.1 alapján

7. Előzetes kezelés a következők legalább egyikével:

   1. Az mCRPC egyik terápiás vonala
   2. Második generációs antiandrogén (pl. abirateron, enzalutamid vagy apalutamid) a betegség hormonérzékeny fázisában ÉS progresszió következik be a kezelés alatt
8. A betegeket a kezelés megkezdésének tervezett időpontjában legalább 3 hétre ki kell vonni a korábbi terápiából (a betegek a kezelő döntése szerint legfeljebb 10 mg teljes napi expozíciós prednizont kaphatnak).
9. Fogadja el, hogy legalább egy áttétes helyről biopsziát vesz (ha lehetséges), hogy meghatározza a DNS-javítási állapotot, kivéve, ha a korábbi metasztatikus szövetet következő generációs szekvenálásnak vetették alá egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban vagy a BRCA1, BRCA2 vagy ATM ismert csíravonal-vesztését. Ha nem érhető el hely, vagy az első biopszia nem elegendő/sikertelen, keringő tumor DNS-t nyerhetünk.
10. Folyamatos androgénmegvonásos terápiával kezelve (akár sebészeti kasztráció, akár LHRH agonista/antagonista), dokumentált szérum tesztoszteronszinttel.
11. A tervezett kezelés megkezdésekor (C1D1) legalább 21 napnak kell eltelnie a palliatív besugárzástól (kivéve a csontvelő >30%-át érő besugárzást vagy széles sugárterű besugárzást, ehhez 28 vagy több napra van szükség ).

12. A betegnek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkeznie a regisztrációt megelőző 42 napon belül, az alábbiak szerint

    1. Hemoglobin ≥10 g/dl (vértranszfúzió vagy eritropoetin használata nélkül az elmúlt 42 napban)
    2. Abszolút neutrofilszám ≥1,5x109/L
    3. Thrombocytaszám ≥100x109/l (thrombocyta-transzfúzió nélkül az elmúlt 42 napban)
    4. Összes bilirubin
    5. AST vagy ALT ≤ 2,5x ULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben nem lehet ≥ 5x ULN
    6. Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) ≥51 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján értékelve
13. A várható élettartam ≥16 hét
14. A szexuálisan aktív férfibetegeknek készen kell állniuk arra, hogy a vizsgálat időtartama alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 1 hétig fogamzásgátlást alkalmazzanak minden szexuális partnerükkel. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 6 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes nővel létesítenek szexuális kapcsolatot, és nem adományozhatnak spermát az utolsó adag bevétele után 6 hónapig. tanulmányi gyógyszer. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk (protokoll szerint) a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 6 hónapig, ha fogamzóképes korban vannak. A valódi absztinencia a fogamzásgátlás elfogadható formája, és ennek megfelelően dokumentálni kell.
15. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a biopsziát (ha indokolt), a kezelést, a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat

Kizárási kritériumok:

1. Ataxia telangiectasia diagnózisa
2. PARP-gátlóval végzett előzetes kezelés (pl. olaparib, veliparib, niraparib, rucaparib), AZD6738 vagy más DNS-károsodásra reagáló szerek (pl. ciszplatin vagy karboplatin)
3. A citotoxikus kemoterápia, az első vagy második generációs antiandrogén vagy CYP17 gátlók alkalmazása nem megengedett a tervezett kezelés megkezdését követő 21 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik a leghosszabb). Az egyértelműség kedvéért az enzalutamid 5 hetes kimosást igényel.
4. Nagy műtét < 2 héttel a beiratkozás előtt; a betegeknek fel kell gyógyulniuk a nagyobb műtétek következményeiből
5. Korábbi rákterápia által okozott tartós toxicitások (≥CTCAE 2. fokozat), a 2-es fokozatú alopecia és a 2-es fokozatú neuropátia mellett (ezek megengedettek).
6. Jelenlegi vagy korábbi MDS/AML-ben vagy MDS/AML-re utaló jellemzőkkel rendelkező betegek
7. Bármilyen más rosszindulatú daganat, amely az elmúlt 3 évben aktív vagy kezelt volt, kivéve a nem melanomás bőrrákot vagy a Ta-hólyagrákot
8. Az aktív agyi metasztázisokkal rendelkező betegek a központi idegrendszerbe való ismeretlen behatolás miatt kizártak. Tünetmentes betegek esetében nincs szükség megerősítő vizsgálatra. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok szerepelnek, jogosultak, feltéve, hogy megfelelnek az alábbi kritériumok mindegyikének: a központi idegrendszeren kívüli betegség van jelen, a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése óta nincs klinikai bizonyíték a progresszióra, legalább 3 hét telik el a kezelés befejezése között. sugárkezelés és regisztráció és a jelentős (3. fokozatú) akut toxicitásból való felépülés anélkül, hogy folyamatos napi 10 mg-nál nagyobb prednizonra vagy azzal egyenértékű más kortikoszteroid dózisra lenne szükség. Ha a betegnek továbbra is szteroidot kell szednie, legalább 28 nappal a kezelés előtt el kell kezdenie az állandó adagot. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha a vizsgálati kezelést megelőző 28 napon keresztül végleges kezelésben részesültek, és klinikailag stabil betegségre utaló jelek vannak.

9. Az alábbi szívbetegségek bármelyike ​​jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban:

   1. Instabil angina pectoris
   2. Pangásos szívelégtelenség (a New York Heart Association ≥ 2. osztálya szerint) vagy ismerten csökkent LVEF < 55%
   3. Akut miokardiális infarktus
   4. Pacemakerrel vagy gyógyszeres kezeléssel nem szabályozott vezetési rendellenesség (pl. teljes bal oldali köteg ágblokk vagy harmadfokú szívblokk)
   5. Jelentős kamrai vagy szupraventrikuláris aritmiák (krónikus frekvencia-kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek, egyéb szívelégtelenség hiányában).
   6. Sürgős (például a gyógyszerek 24 órán belüli módosítása) klinikai beavatkozást igénylő kontrollálatlan magas vérnyomás (2. fokozat vagy magasabb)
   7. Az agyperfúziós problémák kockázatának kitett betegek, pl. TIA-k vagy a kórtörténetben előforduló, visszafordítható okokkal nem magyarázható syncope előtti vagy syncopalis epizódok
10. Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum >450, 3 EKG-ból, 2-5 perces különbséggel a Fredericia képlet alapján. Olyan tényezők hiánya, amelyek növelik a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiák kockázatát, mint például a veleszületett hosszú QT-szindróma, a közvetlen családi anamnézisben előforduló hosszú QT-szindróma vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál. Relatív hipotenzióban szenvedő betegek (
11. Ismert erős vagy mérsékelten erős citokróm P (CYP) 3A gátlók (pl. itrakonazol, ciprofloxacin, diltiazem) 2 hetes kimosást igényel a tervezett C1D1 előtt. Erős vagy mérsékelt CYP3A induktorok egyidejű alkalmazása (pl. a fenobarbitál, az enzalutamid és a modafinil esetében az enzalutamid vagy a fenobarbitál esetében 5 hetes, az összes többi esetében pedig 3 hetes kimosódás szükséges, protokollonként.
12. A vizsgáló megítélése szerint minden olyan súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre utaló bizonyíték, amely a beteget a toxicitás vagy a nem megfelelőség elfogadhatatlan kockázatának teszi ki. Példák többek között, de nem kizárólag, aktív vérzéses diatézis, vesetranszplantáció, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, súlyos COPD, superior vena cava szindróma, kiterjedt bilaterális tüdőbetegség nagy felbontású CT-vizsgálaton, súlyos Parkinson-kór, aktív gyulladásos bélbetegség, pszichiátriai állapot , immunhiányos betegek vagy aktív fertőzés, beleértve minden olyan beteget, akiről ismert, hogy hepatitis B-ben, hepatitis C-ben és humán immundeficiencia vírusban (HIV) szenved, vagy akinek szisztémás antibiotikumokra, gombaellenes szerekre vagy vírusellenes szerekre van szüksége. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges
13. Az olaparibbal, az AZD6738-cal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység, vagy bármely ellenjavallat a kombinált rákellenes szerrel szemben a helyi előírás szerint
14. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg zavarják a vizsgált gyógyszer felszívódását, refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek vagy korábbi jelentős bélreszekció, olyan klinikailag jelentős következményekkel, amelyek kizárják az AZD6738 megfelelő felszívódását
15. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT).
16. Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (vörösvértest- és vérlemezke-transzfúzió elfogadható, az időzítéshez lásd a 12. számú felvételi kritériumot)
17. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában
18. A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
19. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba.
20. Élő oltást kapott 2 hetes beiratkozással.