Ciblage du cancer de la prostate résistant avec inhibition de l'ATR et de la PARP (essai TRAP)

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
2. Homme âgé de 18 ans et plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 dans les 42 jours précédant l'enregistrement
4. Preuve histologique ou cytologique d'adénocarcinome de la prostate (hors pathologies à petites cellules ou neuroendocrines)
5. Cancer de la prostate métastatique au scanner, IRM ou scintigraphie osseuse

6. Doit avoir une progression de la maladie (alors que le niveau de testostérone est inférieur à 50 ng/dl) lors d'un traitement antérieur avant l'entrée dans l'étude, défini comme un (ou plusieurs) des éléments suivants :

   1. Progression du PSA définie comme une augmentation continue des valeurs de PSA mesurées à au moins 1 semaine d'intervalle avec une valeur de départ minimale de 1,0 ng/mL
   2. Progression des tissus mous bidimensionnellement mesurables ou des métastases ganglionnaires par TDM ou IRM basée sur RECIST, v1.1

7. Traitement antérieur avec au moins un des éléments suivants :

   1. Une ligne de traitement dans le CPRCm
   2. Anti-androgène de deuxième génération (par ex. abiratérone, enzalutamide ou apalutamide) dans la phase hormonosensible de la maladie ET la progression se produit pendant le traitement
8. Les patients doivent être retirés du traitement antérieur pendant ≥ 3 semaines (les patients peuvent continuer à prendre de la prednisone jusqu'à 10 mg d'exposition quotidienne totale à la discrétion du fournisseur) à l'heure prévue du début du traitement.
9. Accepter de subir une biopsie d'au moins un site métastatique (si possible) pour déterminer l'état de réparation de l'ADN, à moins que le tissu métastatique antérieur n'ait subi un séquençage de nouvelle génération dans un laboratoire certifié CLIA ou une perte germinale connue de BRCA1, BRCA2 ou ATM. Si aucun site n'est accessible, ou si la première biopsie est insuffisante/infructueuse, l'ADN tumoral circulant peut être obtenu.
10. Traité par une thérapie continue de privation androgénique (soit castration chirurgicale, soit agoniste/antagoniste de la LHRH) avec un taux documenté de castration de testostérone sérique (
11. Au moment du début du traitement prévu (C1D1), au moins 21 jours ou plus se seront écoulés depuis la radiothérapie palliative (à l'exception de la radiothérapie à > 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement, cela nécessite 28 jours ou plus ).

12. Le patient doit avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 42 jours précédant l'inscription, comme défini ci-dessous

    1. Hémoglobine ≥ 10 g/dL (sans transfusion sanguine ni utilisation d'érythropoïétine au cours des 42 derniers jours)
    2. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5x109/L
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (sans transfusion de plaquettes au cours des 42 derniers jours)
    4. Bilirubine totale
    5. AST ou ALT ≤ 2,5x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles ne peuvent pas être ≥ 5x LSN
    6. Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 51 mL/min, tel qu'évalué à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
13. Espérance de vie estimée ≥16 semaines
14. Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une contraception barrière pendant la durée de l'étude et pendant 1 semaine après la dernière administration du médicament à l'étude, avec tous les partenaires sexuels. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer et ne doivent pas donner de sperme pendant 6 mois après la dernière dose de médicament à l'étude. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace (selon le protocole) pendant 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude si elles sont en âge de procréer. La véritable abstinence est une forme de contraception acceptable et doit être documentée comme telle.
15. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris la biopsie (si nécessaire), le traitement, les visites et les examens programmés

Critère d'exclusion:

1. Un diagnostic d'ataxie télangiectasie
2. Traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP (par ex. olaparib, véliparib, niraparib, rucaparib), AZD6738 ou d'autres agents de réponse aux dommages à l'ADN (par ex. cisplatine ou carboplatine)
3. La chimiothérapie cytotoxique, les antiandrogènes de première ou de deuxième génération ou les inhibiteurs du CYP17 ne sont pas autorisés dans les 21 jours ou les 5 demi-vies suivant l'enregistrement (selon la plus longue) du début du traitement prévu. Pour plus de clarté, l'enzalutamide nécessite 5 semaines de sevrage.
4. Chirurgie majeure < 2 semaines avant l'inscription ; les patients doivent avoir récupéré de tout effet d'une intervention chirurgicale majeure
5. Toxicités persistantes (≥ CTCAE Grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, en plus de l'alopécie de grade 2 et de la neuropathie de grade 2 (celles-ci sont autorisées).
6. Patients atteints de SMD/LAM actuels ou antérieurs ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM
7. Toute autre tumeur maligne qui a été active ou traitée au cours des 3 dernières années, à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux ou du cancer de la vessie Ta
8. Les patients présentant des métastases cérébrales actives sont exclus en raison d'une pénétration inconnue dans le SNC. Une échographie de confirmation pour les patients asymptomatiques n'est pas nécessaire. Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SNC) sont éligibles à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants : une maladie en dehors du SNC est présente, aucun signe clinique de progression depuis la fin du traitement dirigé vers le SNC, un minimum de 3 semaines entre la fin du radiothérapie et enregistrement et récupération d'une toxicité aiguë significative (grade ≥ 3) sans exigence continue de > 10 mg de prednisone par jour ou d'une dose équivalente d'un autre corticostéroïde. Si un patient doit continuer à prendre des stéroïdes, il doit avoir commencé la dose régulière au moins 28 jours avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours avant le traitement de l'étude.

9. L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois :

   1. Angine de poitrine instable
   2. Insuffisance cardiaque congestive (selon la New York Heart Association ≥ Classe 2) ou FEVG réduite connue < 55 %
   3. Infarctus aigu du myocarde
   4. Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments (par ex. bloc de branche gauche complet ou bloc cardiaque du troisième degré)
   5. Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles).
   6. Hypertension non contrôlée (grade 2 ou supérieur) nécessitant une intervention clinique urgente (par exemple, ajustement des médicaments dans les 24 heures)
   7. Patients à risque de problèmes de perfusion cérébrale, par ex. AIT ou antécédents d'épisodes pré-syncopes ou syncopaux inexpliqués par des causes réversibles
10. Intervalle QT moyen corrigé au repos> 450, obtenu à partir de 3 ECG espacés de 2 à 5 minutes à l'aide de la formule de Fredericia. Absence de tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'arythmie, comme le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans. Patients présentant une hypotension relative (
11. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés connus du cytochrome P (CYP) 3A (par ex. itraconazole, ciprofloxacine, diltiazem) nécessitent un sevrage de 2 semaines avant le C1D1 prévu. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (par ex. le phénobarbital, l'enzalutamide, le modafinil nécessitent un sevrage de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et un sevrage de 3 semaines pour tous les autres, selon le protocole.
12. À en juger par l'enquêteur, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées qui exposent le patient à un risque inacceptable de toxicité ou de non-conformité. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, les diathèses hémorragiques actives, la transplantation rénale, les troubles épileptiques majeurs non contrôlés, la BPCO sévère, le syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale étendue sur un scanner haute résolution, la maladie de Parkinson sévère, une maladie intestinale inflammatoire active, un état psychiatrique , les patients immunodéprimés ou une infection active, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou nécessitant des antibiotiques systémiques, des antifongiques ou des médicaments antiviraux. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis
13. Une hypersensibilité connue à l'olaparib, à l'AZD6738 ou à tout excipient du produit ou toute contre-indication à l'agent anticancéreux combiné selon les informations de prescription locales
14. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude, des nausées et des vomissements réfractaires, des maladies gastro-intestinales chroniques ou une résection intestinale importante antérieure, avec des séquelles cliniquement significatives qui empêcheraient une absorption adéquate de l'AZD6738
15. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
16. Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables, pour le calendrier, reportez-vous au critère d'inclusion n° 12)
17. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
18. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
19. Inscription antérieure dans la présente étude.
20. A reçu une vaccination vivante avec 2 semaines d'inscription.