Борьба с резистентным раком простаты с помощью ингибирования ATR и PARP (испытание TRAP)

Критерии включения:

1. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
2. Возраст мужчин 18 лет и старше на момент подписания формы информированного согласия.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 в течение 42 дней до регистрации
4. Гистологическое или цитологическое подтверждение аденокарциномы предстательной железы (исключая мелкоклеточную или нейроэндокринную патологию)
5. Метастатический рак предстательной железы на КТ, МРТ или сканировании костей

6. Должно быть прогрессирование заболевания (при уровне тестостерона ниже 50 нг/дл) на предшествующей терапии до включения в исследование, определяемое как одно (или более) из следующего:

   1. Прогрессирование ПСА определяется как постоянное повышение значений ПСА, измеренных с интервалом не менее 1 недели, с минимальным начальным значением 1,0 нг/мл.
   2. Прогрессирование двумерно измеряемых метастазов в мягких тканях или лимфатических узлах по данным КТ или МРТ на основе RECIST, v1.1

7. Предшествующее лечение по крайней мере одним из следующих препаратов:

   1. Одна линия терапии мКРРПЖ
   2. Антиандрогены второго поколения (например, абиратерон, энзалутамид или апалутамид) в гормоночувствительной фазе заболевания И прогрессирование происходит во время терапии
8. Пациенты должны быть прекращены от предыдущей терапии на ≥3 недель (пациенты могут продолжать получать преднизолон до 10 мг общей суточной дозы по усмотрению поставщика) в запланированное время начала лечения.
9. Согласитесь пройти биопсию по крайней мере одного метастатического участка (если это возможно) для определения статуса репарации ДНК, за исключением случаев, когда предыдущая метастатическая ткань подвергалась секвенированию следующего поколения в лаборатории, сертифицированной CLIA, или при известной потере зародышевой линии BRCA1, BRCA2 или ATM. Если участок недоступен или первая биопсия не удалась или не удалась, можно получить циркулирующую ДНК опухоли.
10. Лечение продолжительной андрогенной депривационной терапией (либо хирургическая кастрация, либо назначение агонистов/антагонистов ЛГРГ) с документально подтвержденным кастрационным уровнем сывороточного тестостерона (
11. На момент начала запланированного лечения (C1D1) после паллиативного облучения пройдет не менее 21 дня (за исключением облучения >30% костного мозга или при широком поле облучения, для этого требуется 28 дней и более). ).

12. У пациента должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 42 дней до регистрации, как определено ниже.

    1. Гемоглобин ≥10 г/дл (без переливания крови или применения эритропоэтина в течение последних 42 дней)
    2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5x109/л
    3. Количество тромбоцитов ≥100x109/л (без трансфузий тромбоцитов в течение последних 42 дней)
    4. Общий билирубин
    5. АСТ или АЛТ ≤ 2,5x ВГН, если нет метастазов в печени, в этом случае они не могут быть ≥5x ВГН
    6. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥51 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
13. Расчетная продолжительность жизни ≥16 недель
14. Сексуально активные пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию на время исследования и в течение 1 недели после последнего приема исследуемого препарата со всеми половыми партнерами. Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов) при половом акте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста и не должны сдавать сперму в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. изучить препарат. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции (в соответствии с протоколом) в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), если они способны к деторождению. Истинное воздержание является приемлемой формой контрацепции и должно быть задокументировано как таковое.
15. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая биопсию (если это оправдано), лечение, запланированные визиты и осмотры.

Критерий исключения:

1. Диагноз атаксия-телеангиэктазия
2. Предварительное лечение ингибитором PARP (например, олапариб, велипариб, нирапариб, рукапариб), AZD6738 или другие агенты, реагирующие на повреждение ДНК (например, цисплатин или карбоплатин)
3. Цитотоксическая химиотерапия, антиандрогены первого или второго поколения или ингибиторы CYP17 не разрешены в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения с момента регистрации (в зависимости от того, что дольше) от начала запланированного лечения. Для ясности, энзалутамид требует 5-недельного вымывания.
4. Серьезная операция < за 2 недели до включения в исследование; пациенты должны были оправиться от любых последствий серьезной операции
5. Стойкая токсичность (≥CTCAE Grade 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, помимо алопеции 2 степени и невропатии 2 степени (допускаются).
6. Пациенты с текущим или предшествующим МДС/ОМЛ или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ
7. Любое другое злокачественное новообразование, которое было активным или лечилось в течение последних 3 лет, за исключением немеланоматозного рака кожи или рака мочевого пузыря.
8. Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключаются из-за неизвестного проникновения в ЦНС. Подтверждающее сканирование для бессимптомных пациентов не требуется. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям: присутствует заболевание за пределами ЦНС, нет клинических признаков прогрессирования после завершения терапии, направленной на ЦНС, минимум 3 недели между завершением терапии. лучевая терапия и регистрация и выздоровление от значительной (степень ≥ 3) острой токсичности без постоянной потребности в > 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы другого кортикостероида. Если пациент должен продолжать принимать стероиды, он должен начать принимать стабильную дозу не менее чем за 28 дней до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней до исследуемого лечения.

9. Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев:

   1. Нестабильная стенокардия
   2. Застойная сердечная недостаточность (класс ≥ 2 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или известная сниженная ФВ ЛЖ < 55%
   3. Острый инфаркт миокарда
   4. Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса или блокада сердца третьей степени)
   5. Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической мерцательной аритмией с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий).
   6. Неконтролируемая артериальная гипертензия (степень 2 или выше), требующая срочного (например, корректировки лекарств в течение 24 часов) клинического вмешательства
   7. Пациенты с риском нарушения перфузии головного мозга, т.е. ТИА или предобморочные или обморочные эпизоды в анамнезе, необъяснимые обратимыми причинами
10. Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя > 450, полученный из 3 ЭКГ с интервалом 2-5 минут с использованием формулы Фредеричи. Отсутствие каких-либо факторов, повышающих риск удлинения интервала QTc или риска аритмии, таких как врожденный синдром удлиненного интервала QT, синдром удлиненного интервала QT в ближайшем семейном анамнезе или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет. Пациенты с относительной гипотензией (
11. Одновременное применение известных сильнодействующих или умеренных ингибиторов цитохрома P (CYP) 3A (например, итраконазол, ципрофлоксацин, дилтиазем) требуют 2-недельного вымывания перед запланированным C1D1. Одновременное применение сильных или умеренных индукторов CYP3A (например, фенобарбитал, энзалутамид, модафинил требуют 5-недельного вымывания для энзалутамида или фенобарбитала и 3-недельного вымывания для всех остальных согласно протоколу.
12. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, которые подвергают пациента неприемлемому риску токсичности или несоблюдения режима лечения. Примеры включают, но не ограничиваются ими, активный геморрагический диатез, трансплантацию почки, неконтролируемое большое судорожное расстройство, тяжелую ХОБЛ, синдром верхней полой вены, обширное двустороннее заболевание легких на КТ высокого разрешения, тяжелую болезнь Паркинсона, активное воспалительное заболевание кишечника, психическое состояние. , пациенты с ослабленным иммунитетом или активная инфекция, включая любого пациента, у которого известно наличие гепатита В, гепатита С и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или которые нуждаются в системных антибиотиках, противогрибковых или противовирусных препаратах. Скрининг на хронические заболевания не требуется
13. Известная гиперчувствительность к олапарибу, AZD6738 или любому вспомогательному веществу продукта или любое противопоказание к комбинированному противораковому средству в соответствии с местной инструкцией по медицинскому применению.
14. Пациенты, неспособные глотать перорально принимаемые лекарства, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата, рефрактерной тошнотой и рвотой, хроническими желудочно-кишечными заболеваниями или предшествующей значительной резекцией кишечника с клинически значимыми последствиями, препятствующими адекватному всасыванию AZD6738.
15. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
16. Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (приемлемы переливания эритроцитарной массы и тромбоцитов, сроки см. в критериях включения № 12)
17. Участие в планировании и/или проведении исследования
18. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
19. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
20. Получила живую вакцинацию с 2-недельным зачислением.