Tratamiento del cáncer de próstata resistente con inhibición de ATR y PARP (ensayo TRAP)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
2. Varón mayor de 18 años al momento de firmar el consentimiento informado
3. Estado funcional 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dentro de los 42 días anteriores al registro
4. Prueba histológica o citológica de adenocarcinoma de próstata (excluyendo patologías de células pequeñas o neuroendocrinas)
5. Cáncer de próstata metastásico en CT, MRI o gammagrafía ósea

6. Debe haber progresión de la enfermedad (mientras el nivel de testosterona sea inferior a 50 ng/dl) en la terapia previa antes del ingreso al estudio definido como uno (o más) de los siguientes:

   1. Progresión de PSA definida como valores de PSA en aumento continuo medidos con un mínimo de 1 semana de diferencia con un valor inicial mínimo de 1,0 ng/mL
   2. Progresión de tejido blando bidimensionalmente medible o metástasis ganglionar por TC o RM basada en RECIST, v1.1

7. Tratamiento previo con al menos uno de los siguientes:

   1. Una línea de terapia en mCRPC
   2. Antiandrógeno de segunda generación (p. abiraterona, enzalutamida o apalutamida) dentro de la fase sensible a las hormonas de la enfermedad Y la progresión ocurre durante la terapia
8. Se debe retirar a los pacientes de la terapia anterior durante ≥3 semanas (los pacientes pueden permanecer con prednisona previa hasta una exposición diaria total de hasta 10 mg a discreción del proveedor) en el momento planificado de inicio del tratamiento.
9. Acepte someterse a una biopsia de al menos un sitio metastásico (si es factible) para determinar el estado de reparación del ADN, a menos que el tejido metastásico anterior se haya sometido a una secuenciación de última generación en un laboratorio certificado por CLIA o una pérdida conocida de la línea germinal de BRCA1, BRCA2 o ATM. Si no se puede acceder a ningún sitio, o si la primera biopsia es insuficiente o fallida, se puede obtener el ADN tumoral circulante.
10. Tratado con terapia continua de privación de andrógenos (ya sea castración quirúrgica o agonista/antagonista de LHRH) con nivel de castración documentado de testosterona sérica (
11. En el momento del inicio del tratamiento planificado (C1D1), habrán transcurrido al menos 21 días o más desde la radiación paliativa (a excepción de la radiación a >30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación, esto requiere 28 días o más ).

12. El paciente debe tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 42 días anteriores al registro, como se define a continuación.

    1. Hemoglobina ≥10 g/dL (sin transfusión de sangre o uso de eritropoyetina en los últimos 42 días)
    2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5x109/L
    3. Recuento de plaquetas ≥100x109/L (sin transfusiones de plaquetas en los últimos 42 días)
    4. Bilirrubina total
    5. AST o ALT ≤ 2,5x ULN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso no pueden ser ≥5x ULN
    6. Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥51 ml/min, evaluada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
13. Esperanza de vida estimada ≥16 semanas
14. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera durante la duración del estudio y durante 1 semana después de la última administración del fármaco del estudio, con todas las parejas sexuales. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil y no deben donar esperma durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco de estudio. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva (según el protocolo) durante 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio si están en edad fértil. La verdadera abstinencia es una forma aceptable de anticoncepción y debe documentarse como tal.
15. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluida la biopsia (si se justifica), el tratamiento, las visitas programadas y los exámenes.

Criterio de exclusión:

1. Un diagnóstico de ataxia telangiectasia
2. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP (p. olaparib, veliparib, niraparib, rucaparib), AZD6738 u otros agentes de respuesta al daño del ADN (p. cisplatino o carboplatino)
3. La quimioterapia citotóxica, los antiandrógenos de primera o segunda generación o los inhibidores de CYP17 no están permitidos dentro de los 21 días o las 5 semividas posteriores al registro (lo que sea más largo) del inicio del tratamiento planificado. Para mayor claridad, la enzalutamida requiere un lavado de 5 semanas.
4. Cirugía mayor < 2 semanas antes de la inscripción; los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de una cirugía mayor
5. Toxicidades persistentes (≥CTCAE Grado 2) causadas por una terapia previa contra el cáncer, además de alopecia de Grado 2 y neuropatía de Grado 2 (estas están permitidas).
6. Pacientes con MDS/AML actual o anterior o con características sugestivas de MDS/AML
7. Cualquier otra neoplasia maligna que haya estado activa o tratada en los últimos 3 años, con la excepción del cáncer de piel no melanomatoso o el cáncer de vejiga Ta
8. Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales activas debido a la penetración desconocida en el SNC. No se requiere una exploración de confirmación para pacientes asintomáticos. Los pacientes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles siempre que cumplan con todos los criterios siguientes: enfermedad fuera del SNC presente, sin evidencia clínica de progresión desde la finalización de la terapia dirigida al SNC, mínimo 3 semanas entre la finalización de la radioterapia y registro y recuperación de toxicidad aguda significativa (Grado ≥ 3) sin necesidad continua de >10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otro corticosteroide. Si un paciente debe permanecer con esteroides, debe haber comenzado la dosis constante al menos 28 días antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días antes del tratamiento del estudio.

9. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses:

   1. Angina de pecho inestable
   2. Insuficiencia cardíaca congestiva (según la New York Heart Association ≥ Clase 2) o FEVI reducida conocida < 55 %
   3. Infarto agudo del miocardio
   4. Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación (p. bloqueo completo de rama izquierda o bloqueo cardíaco de tercer grado)
   5. Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas).
   6. Hipertensión no controlada (grado 2 o superior) que requiere intervención clínica urgente (por ejemplo, ajuste de medicamentos dentro de las 24 horas)
   7. Pacientes con riesgo de problemas de perfusión cerebral, p. AIT o antecedentes de presíncope o episodios sincopales no explicados por causas reversibles
10. Intervalo QT medio corregido en reposo >450, obtenido a partir de 3 ECG con 2-5 minutos de diferencia utilizando la fórmula de Fredericia. Ausencia de cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de arritmia, como síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares inmediatos de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años. Pacientes con hipotensión relativa (
11. El uso concomitante de inhibidores potentes o moderados conocidos del citocromo P (CYP) 3A (p. itraconazol, ciprofloxacina, diltiazem) requieren un lavado de 2 semanas antes de la C1D1 planificada. El uso concomitante de inductores potentes o moderados de CYP3A (p. fenobarbital, enzalutamida, modafinilo requieren un lavado de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y un lavado de 3 semanas para todos los demás, según el protocolo.
12. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas que coloque al paciente en un riesgo inaceptable de toxicidad o incumplimiento. Los ejemplos incluyen, entre otros, diátesis hemorrágica activa, trasplante renal, trastorno convulsivo mayor no controlado, EPOC grave, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en una tomografía computarizada de alta resolución, enfermedad de Parkinson grave, enfermedad inflamatoria intestinal activa, afección psiquiátrica , pacientes inmunocomprometidos o infección activa, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o que requiera antibióticos sistémicos, antifúngicos o medicamentos antivirales. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
13. Una hipersensibilidad conocida a olaparib, AZD6738 o cualquier excipiente del producto o cualquier contraindicación a la combinación de agentes anticancerígenos según la información de prescripción local.
14. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio, náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa, con secuelas clínicamente significativas que impedirían la absorción adecuada de AZD6738
15. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
16. Transfusiones de sangre completa en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas; para conocer el momento, consulte el criterio de inclusión n.º 12)
17. Participación en la planificación y/o realización del estudio.
18. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
19. Inscripción previa en el presente estudio.
20. Ha recibido una vacuna viva con 2 semanas de inscripción.