Mirare al cancro alla prostata resistente con l'inibizione di ATR e PARP (studio TRAP)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Maschio di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 entro 42 giorni prima della registrazione
4. Prova istologica o citologica di adenocarcinoma prostatico (escluse le patologie a piccole cellule o neuroendocrine)
5. Cancro alla prostata metastatico su TC, risonanza magnetica o scintigrafia ossea

6. Deve avere una progressione della malattia (mentre il livello di testosterone è inferiore a 50 ng/dl) in terapia precedente prima dell'ingresso nello studio definito come uno (o più) dei seguenti:

   1. Progressione del PSA definita come valori di PSA in continuo aumento misurati a distanza minima di 1 settimana con un valore iniziale minimo di 1,0 ng/mL
   2. Progressione di tessuto molle misurabile bidimensionalmente o metastasi linfonodali mediante TC o RM basata su RECIST, v1.1

7. Trattamento precedente con almeno uno dei seguenti:

   1. Una linea di terapia in mCRPC
   2. Anti-androgeni di seconda generazione (es. abiraterone, enzalutamide o apalutamide) nella fase ormone-sensibile della malattia E la progressione si verifica durante la terapia
8. I pazienti devono essere sospesi dalla terapia precedente per ≥3 settimane (i pazienti possono rimanere in prednisone fino a un'esposizione giornaliera totale di 10 mg a discrezione del fornitore) all'ora pianificata per l'inizio del trattamento.
9. Accettare di sottoporsi a una biopsia di almeno un sito metastatico (se possibile) per determinare lo stato di riparazione del DNA, a meno che il precedente tessuto metastatico non sia stato sottoposto a sequenziamento di nuova generazione in un laboratorio certificato CLIA o perdita nota della linea germinale di BRCA1, BRCA2 o ATM. Se nessun sito è raggiungibile, o la prima biopsia è insufficiente/non riuscita, si può ottenere il DNA tumorale circolante.
10. Trattati con terapia continua di deprivazione androgenica (castrazione chirurgica o agonista/antagonista LHRH) con livelli documentati di castrazione di testosterone sierico (
11. Al momento dell'inizio del trattamento pianificato (C1D1), saranno trascorsi almeno 21 o più giorni dalla radiazione palliativa (con l'eccezione della radiazione a > 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazione, ciò richiede 28 o più giorni ).

12. Il paziente deve avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 42 giorni prima della registrazione come definito di seguito

    1. Emoglobina ≥10 g/dL (senza trasfusioni di sangue o uso di eritropoietina negli ultimi 42 giorni)
    2. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5x109/L
    3. Conta piastrinica ≥100x109/L (senza trasfusioni piastriniche negli ultimi 42 giorni)
    4. Bilirubina totale
    5. AST o ALT ≤ 2,5x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso non possono essere ≥5x ULN
    6. Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥51 ml/min, valutata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
13. Aspettativa di vita stimata ≥16 settimane
14. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera per la durata dello studio e per 1 settimana dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, con tutti i partner sessuali. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile e non devono donare sperma per 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio. Anche le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (secondo il protocollo) per 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio se sono in età fertile. La vera astinenza è una forma accettabile di contraccezione e deve essere documentata come tale.
15. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, inclusi la biopsia (se giustificata), il trattamento, le visite programmate e gli esami

Criteri di esclusione:

1. Una diagnosi di atassia teleangectasia
2. Precedente trattamento con un inibitore di PARP (ad es. olaparib, veliparib, niraparib, rucaparib), AZD6738 o altri agenti di risposta al danno del DNA (ad es. cisplatino o carboplatino)
3. La chemioterapia citotossica, gli antiandrogeni di prima o seconda generazione o gli inibitori del CYP17 non sono consentiti entro 21 giorni o 5 emivite dalla registrazione (qualunque sia la più lunga) dall'inizio del trattamento pianificato. Per chiarezza, enzalutamide richiede 5 settimane di washout.
4. Chirurgia maggiore <2 settimane prima dell'arruolamento; i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto della chirurgia maggiore
5. Tossicità persistenti (≥CTCAE Grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, oltre a alopecia di Grado 2 e neuropatia di Grado 2 (queste sono consentite).
6. Pazienti con MDS/AML in corso o precedente o con caratteristiche indicative di MDS/AML
7. Qualsiasi altro tumore maligno attivo o trattato negli ultimi 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanomatoso o del cancro della vescica Ta
8. I pazienti con metastasi cerebrali attive sono esclusi a causa della penetrazione sconosciuta nel sistema nervoso centrale. Non è richiesta una scansione di conferma per i pazienti asintomatici. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate sono ammissibili a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri: malattia al di fuori del SNC è presente, nessuna evidenza clinica di progressione dal completamento della terapia diretta al SNC, minimo 3 settimane tra il completamento del radioterapia e registrazione e recupero da tossicità acuta significativa (grado ≥ 3) senza necessità continua di > 10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altro corticosteroide. Se un paziente deve continuare ad assumere steroidi, deve aver iniziato la dose costante almeno 28 giorni prima del trattamento. - Pazienti con compressione del midollo spinale, a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni prima del trattamento in studio.

9. Una delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi:

   1. Angina pectoris instabile
   2. Insufficienza cardiaca congestizia (secondo New York Heart Association ≥ Classe 2) o LVEF nota ridotta < 55%
   3. Infarto miocardico acuto
   4. Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci (ad es. blocco di branca sinistro completo o blocco cardiaco di terzo grado)
   5. Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache).
   6. Ipertensione incontrollata (Grado 2 o superiore) che richiede un intervento clinico urgente (ad esempio, aggiustamento dei farmaci entro 24 ore)
   7. Pazienti a rischio di problemi di perfusione cerebrale, ad es. TIA o anamnesi di pre-sincope o episodi sincopali non spiegati da cause reversibili
10. Intervallo QT medio corretto a riposo >450, ottenuto da 3 ECG a distanza di 2-5 minuti utilizzando la formula di Fredericia. Assenza di qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o rischio di aritmia come la sindrome congenita del QT lungo, storia familiare immediata di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età. Pazienti con ipotensione relativa (
11. Uso concomitante di noti inibitori potenti o moderati del citocromo P (CYP) 3A (ad es. itraconazolo, ciprofloxacina, diltiazem) richiedono un periodo di washout di 2 settimane prima del C1D1 pianificato. Uso concomitante di induttori forti o moderati del CYP3A (ad es. fenobarbital, enzalutamide, modafinil richiedono un periodo di sospensione di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per tutti gli altri, come da protocollo.
12. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate che espongano il paziente a un rischio inaccettabile di tossicità o non conformità. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, diatesi emorragiche attive, trapianto renale, disturbo convulsivo maggiore non controllato, BPCO grave, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa alla TAC ad alta risoluzione, morbo di Parkinson grave, malattia infiammatoria intestinale attiva, condizione psichiatrica , pazienti immunocompromessi o infezione attiva compreso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o che richiedono antibiotici sistemici, antimicotici o farmaci antivirali. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto
13. Una nota ipersensibilità a olaparib, AZD6738 o qualsiasi eccipiente del prodotto o qualsiasi controindicazione alla combinazione di agenti antitumorali come da informazioni di prescrizione locale
14. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio, nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedenti resezioni intestinali significative, con sequele clinicamente significative che precluderebbero un adeguato assorbimento di AZD6738
15. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
16. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine, per la tempistica fare riferimento ai criteri di inclusione n.12)
17. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
18. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
19. Precedente iscrizione al presente studio.
20. Ha ricevuto una vaccinazione dal vivo con 2 settimane di iscrizione.