Zaměření na rezistentní rakovinu prostaty pomocí inhibice ATR a PARP (zkušební studie TRAP)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
2. Muž ve věku 18 let a starší v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 během 42 dnů před registrací
4. Histologický nebo cytologický průkaz adenokarcinomu prostaty (s výjimkou malobuněčných nebo neuroendokrinních patologií)
5. Metastatický karcinom prostaty na CT, MRI nebo kostním skenu

6. Musí mít progresi onemocnění (zatímco hladina testosteronu je pod 50 ng/dl) při předchozí terapii před vstupem do studie definovanou jako jedna (nebo více) z následujících:

   1. Progrese PSA definovaná jako trvale rostoucí hodnoty PSA měřené v intervalu minimálně 1 týdne s minimální počáteční hodnotou 1,0 ng/ml
   2. Progrese bidimenzionálně měřitelných měkkých tkání nebo uzlinových metastáz pomocí CT nebo MRI na základě RECIST, v1.1

7. Předchozí ošetření alespoň jedním z následujících:

   1. Jedna linie terapie u mCRPC
   2. Antiandrogen druhé generace (např. abirateron, enzalutamid nebo apalutamid) ve fázi onemocnění citlivé na hormony A během léčby dochází k progresi
8. Pacienti musí být vyřazeni z předchozí léčby po dobu ≥ 3 týdnů (pacienti mohou zůstat na předchozí léčbě prednisonem až do celkové denní expozice 10 mg podle uvážení poskytovatele) v plánovaném čase zahájení léčby.
9. Souhlaste s tím, že podstoupíte biopsii alespoň jednoho metastatického místa (je-li to možné), aby se určil stav opravy DNA, pokud předchozí metastatická tkáň neprošla sekvenováním nové generace v laboratoři s certifikací CLIA nebo pokud není známo, že dojde ke ztrátě zárodečné linie BRCA1, BRCA2 nebo ATM. Pokud není dosažitelné žádné místo nebo je první biopsie nedostatečná/neúspěšná, lze získat cirkulující nádorovou DNA.
10. Léčeno kontinuální androgenní deprivační terapií (buď chirurgickou kastrací nebo agonistou/antagonistou LHRH) s dokumentovanou kastrační hladinou sérového testosteronu (
11. V době plánovaného zahájení léčby (C1D1) uplyne od paliativního ozáření alespoň 21 nebo více dní (s výjimkou ozáření > 30 % kostní dřeně nebo při širokém poli záření to vyžaduje 28 a více dní ).

12. Pacient musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 42 dnů před registrací, jak je definováno níže

    1. Hemoglobin ≥10 g/dl (bez krevní transfuze nebo použití erytropoetinu během posledních 42 dnů)
    2. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5x109/l
    3. Počet krevních destiček ≥100x109/l (bez transfuze krevních destiček za posledních 42 dní)
    4. Celkový bilirubin
    5. AST nebo ALT ≤ 2,5x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě nemohou být ≥5x ULN
    6. Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 51 ml/min, jak bylo stanoveno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
13. Odhadovaná délka života ≥16 týdnů
14. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci po dobu trvání studie a po dobu 1 týdne po posledním podání studovaného léku se všemi sexuálními partnery. Muži musí během léčby a 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat kondom při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku a nesmí darovat sperma po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní lék. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce (podle protokolu) po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), pokud jsou ve fertilním věku. Skutečná abstinence je přijatelnou formou antikoncepce a jako taková musí být zdokumentována.
15. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení biopsie (je-li to oprávněné), léčby, plánovaných návštěv a vyšetření

Kritéria vyloučení:

1. Diagnóza ataxie telangiektázie
2. Předchozí léčba inhibitorem PARP (např. olaparib, veliparib, niraparib, rucaparib), AZD6738 nebo jiná činidla reagující na poškození DNA (např. cisplatina nebo karboplatina)
3. Cytotoxická chemoterapie, antiandrogeny první nebo druhé generace nebo inhibitory CYP17 nejsou povoleny během 21 dnů nebo 5 poločasů registrace (podle toho, co je nejdelší) od plánovaného zahájení léčby. Pro jasnost, enzalutamid vyžaduje vymývání po dobu 5 týdnů.
4. Velká operace < 2 týdny před zařazením; pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků velkého chirurgického zákroku
5. Trvalé toxicity (≥CTCAE stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, kromě alopecie stupně 2 a neuropatie stupně 2 (tyto jsou povoleny).
6. Pacienti se současným nebo předchozím MDS/AML nebo s rysy připomínajícími MDS/AML
7. Jakákoli jiná malignita, která byla aktivní nebo léčená během posledních 3 let, s výjimkou nemelanomatózní rakoviny kůže nebo rakoviny močového měchýře Ta
8. Pacienti s aktivními mozkovými metastázami jsou vyloučeni z důvodu neznámého průniku do CNS. Potvrzující sken u asymptomatických pacientů není vyžadován. Pacienti s anamnézou léčených metastáz do centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí za předpokladu, že splňují všechna následující kritéria: je přítomno onemocnění mimo CNS, žádné klinické známky progrese od dokončení terapie zaměřené na CNS, minimálně 3 týdny mezi dokončením radioterapie a registrace a zotavení z významné (stupeň ≥ 3) akutní toxicity bez trvalého požadavku na >10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávku jiného kortikosteroidu. Pokud pacient musí zůstat na steroidech, musí začít s ustálenou dávkou nejméně 28 dní před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu pro toto a prokazatelně klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů před léčbou ve studii.

9. Jakékoli z následujících srdečních onemocnění aktuálně nebo během posledních 6 měsíců:

   1. Nestabilní angina pectoris
   2. Městnavé srdeční selhání (podle New York Heart Association ≥ 2. třída) nebo známé snížení LVEF < 55 %
   3. Akutní infarkt myokardu
   4. Abnormality vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky (např. úplná blokáda levého raménka nebo srdeční blok třetího stupně)
   5. Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti s chronickou frekvenčně řízenou fibrilací síní bez jiných srdečních abnormalit).
   6. Nekontrolovaná hypertenze (stupeň 2 nebo vyšší) vyžadující urgentní klinický zásah (například úprava léků do 24 hodin)
   7. Pacienti s rizikem problémů s perfuzí mozku, např. TIA nebo anamnéza presynkopy nebo synkopálních epizod nevysvětlených reverzibilními příčinami
10. Průměrný klidový korigovaný QT interval >450, získaný ze 3 EKG s odstupem 2-5 minut pomocí vzorce Fredericia. Absence jakýchkoli faktorů, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmie, jako je vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, bezprostřední rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let. Pacienti s relativní hypotenzí (
11. Současné užívání známých silných nebo středně silných inhibitorů cytochromu P (CYP) 3A (např. itrakonazol, ciprofloxacin, diltiazem) vyžadují 2týdenní eliminaci před plánovanou C1D1. Současné užívání silných nebo středně silných induktorů CYP3A (např. fenobarbital, enzalutamid, modafinil vyžadují 5týdenní vymývání pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3týdenní vymývání u všech ostatních podle protokolu.
12. Jak posoudil zkoušející, jakýkoli důkaz o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku toxicity nebo nedodržování předpisů. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na, aktivní krvácivou diatézu, transplantaci ledvin, nekontrolované závažné záchvatové onemocnění, těžkou CHOPN, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé bilaterální plicní onemocnění na CT vyšetření s vysokým rozlišením, těžkou Parkinsonovu chorobu, aktivní zánětlivé onemocnění střev, psychiatrický stav imunokompromitovaní pacienti nebo aktivní infekce včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C a virus lidské imunodeficience (HIV) nebo vyžaduje systémová antibiotika, antimykotika nebo antivirotika. Screening na chronické stavy není nutný
13. Známá přecitlivělost na olaparib, AZD6738 nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku nebo jakákoli kontraindikace kombinovaného protinádorového léčiva podle místních informací o předepisování
14. Pacienti, kteří nejsou schopni polknout perorálně podaný lék, a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s vstřebáváním studovaného léku, refrakterní nevolností a zvracením, chronickými gastrointestinálními onemocněními nebo předchozí významnou resekcí střev, s klinicky významnými následky, které by bránily adekvátní absorpci AZD6738
15. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
16. Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné, načasování viz kritéria pro zařazení č. 12)
17. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
18. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
19. Předchozí zápis do současného studia.
20. Absolvoval živou vakcinaci s 2 týdny registrace.