Resistentin eturauhassyövän kohdistaminen ATR- ja PARP-estämisellä (TRAP-koe)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä
2. Mies on vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 42 päivän sisällä ennen rekisteröintiä
4. Histologinen tai sytologinen todiste eturauhasen adenokarsinoomasta (pois lukien pienisoluiset tai neuroendokriiniset sairaudet)
5. Metastaattinen eturauhassyöpä CT-, MRI- tai luukuvauksessa

6. Sinulla on oltava sairauden eteneminen (kun testosteronitaso on alle 50 ng/dl) aikaisemmassa hoidossa ennen tutkimukseen tuloa, määriteltynä yksi (tai useampi) seuraavista:

   1. PSA:n eteneminen määritellään jatkuvasti nouseviksi PSA-arvoiksi, jotka mitataan vähintään 1 viikon välein ja minimialoitusarvo 1,0 ng/ml
   2. Kaksiulotteisesti mitattavissa olevien pehmytkudosten tai solmukudosten etäpesäkkeiden eteneminen TT:llä tai MRI:llä RECISTin v1.1:n perusteella

7. Aiempi hoito vähintään yhdellä seuraavista:

   1. Yksi hoitolinja mCRPC:ssä
   2. Toisen sukupolven antiandrogeeni (esim. abirateroni, enzalutamidi tai apalutamidi) taudin hormoniherkässä vaiheessa JA etenemistä tapahtuu hoidon aikana
8. Potilaat on lopetettava aikaisemmasta hoidosta ≥ 3 viikoksi (potilaat voivat jatkaa aikaisempaa prednisonia enintään 10 mg:n päivittäiseen kokonaisaltistukseen palveluntarjoajan harkinnan mukaan) suunnitellun hoidon aloitusajankohtana.
9. Hyväksy vähintään yhdestä metastaattisesta paikasta biopsia (jos mahdollista) DNA:n korjaustilan määrittämiseksi, ellei aikaisemmalle metastaattiselle kudokselle ole tehty seuraavan sukupolven sekvensointia CLIA-sertifioidussa laboratoriossa tai BRCA1:n, BRCA2:n tai ATM:n tiedossa oleva ituradan menetys. Jos mitään kohtaa ei saavuteta tai ensimmäinen biopsia on riittämätön/epäonnistunut, voidaan saada kiertävän kasvaimen DNA:ta.
10. Hoidettu jatkuvalla androgeenideprivaatiohoidolla (joko kirurgisella kastraatiolla tai LHRH-agonisti/antagonisti) ja dokumentoidulla seerumin testosteronin kastraattitasolla (
11. Suunnitellun hoidon aloitushetkellä (C1D1) palliatiivisesta säteilystä on kulunut vähintään 21 päivää (poikkeuksena >30 %:n säteilytys luuytimestä tai laajalla säteilykentällä, tämä vaatii vähintään 28 päivää ).

12. Potilaalla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 42 päivän sisällä ennen rekisteröintiä alla määritellyllä tavalla

    1. Hemoglobiini ≥10 g/dl (ei verensiirtoa tai erytropoietiinia viimeisten 42 päivän aikana)
    2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5x109/l
    3. Verihiutaleiden määrä ≥100x109/l (ilman verihiutaleiden siirtoja viimeisten 42 päivän aikana)
    4. Kokonaisbilirubiini
    5. ASAT tai ALT ≤ 2,5 x ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin ne eivät voi olla ≥ 5 x ULN
    6. Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥51 ml/min, määritettynä käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä
13. Arvioitu elinajanodote ≥16 viikkoa
14. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on oltava valmiita käyttämään esteehkäisyä tutkimuksen ajan ja viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen kaikkien seksikumppanien kanssa. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, eivätkä he saa luovuttaa siittiöitä 6 kuukauteen viimeisen lääkeannoksen jälkeen. tutkia lääkettä. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (protokollan mukaan) 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, jos he ovat hedelmällisessä iässä. Todellinen raittius on hyväksyttävä ehkäisymuoto, ja se on dokumentoitava sellaisena.
15. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien biopsian (jos se on perusteltu), hoidon, määräaikaisten käyntien ja tutkimusten

Poissulkemiskriteerit:

1. Diagnoosi ataksia telangiectasia
2. Aiempi hoito PARP-estäjillä (esim. olaparib, veliparibi, niraparib, rukaparib), AZD6738 tai muut DNA-vauriovasteaineet (esim. sisplatiini tai karboplatiini)
3. Sytotoksinen kemoterapia, ensimmäisen tai toisen sukupolven antiandrogeeni- tai CYP17-estäjät eivät ole sallittuja 21 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa rekisteröinnistä (sen mukaan, kumpi on pisin) suunnitellun hoidon aloittamisesta. Selvyyden vuoksi enzalutamidi vaatii 5 viikon huuhtoutumisajan.
4. Suuri leikkaus < 2 viikkoa ennen ilmoittautumista; potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista
5. Aiemman syöpähoidon aiheuttamat jatkuvat toksisuus (≥ CTCAE Grade 2) paitsi asteen 2 hiustenlähtö ja asteen 2 neuropatia (nämä ovat sallittuja).
6. Potilaat, joilla on nykyinen tai aikaisempi MDS/AML tai joilla on MDS/AML:aan viittaavia ominaisuuksia
7. Mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen tai hoidettu viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai Ta-rakon syöpä
8. Potilaat, joilla on aktiivisia metastaaseja aivoissa, on suljettu pois, koska niiden tunkeutumista keskushermostoon ei tunneta. Oireettomien potilaiden varmistusskannausta ei vaadita. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit: keskushermoston ulkopuolinen sairaus, ei kliinisiä todisteita etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen jälkeen, vähintään 3 viikkoa hoidon päättymisen välillä. sädehoito ja rekisteröinti ja toipuminen merkittävästä (aste ≥ 3) akuutista toksisuudesta ilman jatkuvaa tarvetta > 10 mg prednisonia päivässä tai vastaavaa annosta muuta kortikosteroidia. Jos potilaan on jatkettava steroidien käyttöä, hänen on aloitettava vakaa annos vähintään 28 päivää ennen hoitoa. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivää ennen tutkimushoitoa.

9. Mikä tahansa seuraavista sydänsairauksista tällä hetkellä tai viimeisen 6 kuukauden aikana:

   1. Epästabiili angina pectoris
   2. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association ≥ luokka 2) tai tunnetusti alentunut LVEF < 55 %
   3. Akuutti sydäninfarkti
   4. Johtumishäiriö, jota ei voida hallita sydämentahdistimella tai lääkkeillä (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos tai kolmannen asteen sydänkatkos)
   5. Merkittävät kammio- tai supraventrikulaariset rytmihäiriöt (potilaat, joilla on krooninen taajuuskontrolloitu eteisvärinä ilman muita sydämen poikkeavuuksia, ovat kelvollisia).
   6. Hallitsematon verenpainetauti (aste 2 tai korkeampi), joka vaatii kiireellistä kliinistä hoitoa (esimerkiksi lääkkeiden säätämistä 24 tunnin sisällä)
   7. Potilaat, joilla on aivojen perfuusioongelmien riski, esim. TIA:t tai aiemmat pyörtymistä edeltävät tai pyörtymisjaksot, joita ei selitetä palautuvista syistä
10. Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika >450, saatu 3 EKG:stä 2-5 minuutin välein Frederician kaavalla. Ei mitään tekijöitä, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä tai alle 40-vuotiaiden selittämätön äkillinen kuolema. Potilaat, joilla on suhteellinen hypotensio (
11. Tunnettujen voimakkaiden tai kohtalaisten sytokromi P (CYP) 3A:n estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, siprofloksasiini, diltiatseemi) vaativat 2 viikon huuhtelun ennen suunniteltua C1D1:tä. Voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A-induktorien samanaikainen käyttö (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi ja modafiniili vaativat 5 viikon huuhtoutumisjakson entsalutamidille tai fenobarbitaalille ja 3 viikon huuhtoutumiselle kaikille muille protokollaa kohti.
12. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, jotka aiheuttavat potilaan myrkyllisyyden tai vaatimustenvastaisuuden riskin, jota ei voida hyväksyä. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu niihin, aktiiviset verenvuotodiateesit, munuaisensiirto, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, vaikea COPD, yläonttolaskimo -oireyhtymä, laaja kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa CT-kuvassa, vaikea Parkinsonin tauti, aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus, psykiatrinen tila , immuunipuutospotilaat tai aktiivinen infektio, mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai jotka tarvitsevat systeemisiä antibiootteja, sienilääkkeitä tai viruslääkkeitä. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita
13. Tunnettu yliherkkyys olaparibille, AZD6738:lle tai jollekin valmisteen apuaineelle tai mikä tahansa vasta-aihe syövänvastaisen yhdistelmäaineen käyttöön paikallisten lääkeohjeiden mukaisesti
14. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä, pahoinvointia ja oksentelua, joka ei kestänyt, kroonisia maha-suolikanavan sairauksia tai aiempaa merkittävää suolen resektiota, joilla on kliinisesti merkittäviä seurauksia, jotka estävät AZD6738:n riittävän imeytymisen
15. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
16. Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolut ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä, ajoitus katso mukaanottokriteerit nro 12)
17. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen
18. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
19. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.
20. On saanut elävän rokotuksen 2 viikon ilmoittautumisella.