Aanpak van resistente prostaatkanker met ATR- en PARP-remming (TRAP-onderzoek)

Inclusiecriteria:

1. Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures
2. Man van 18 jaar en ouder op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 binnen 42 dagen voorafgaand aan registratie
4. Histologisch of cytologisch bewijs van prostaatadenocarcinoom (exclusief kleincellige of neuro-endocriene pathologieën)
5. Uitgezaaide prostaatkanker op CT, MRI of botscan

6. Moet ziekteprogressie hebben (terwijl het testosteronniveau lager is dan 50 ng / dl) bij eerdere therapie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, gedefinieerd als een (of meer) van de volgende:

   1. PSA-progressie gedefinieerd als continu stijgende PSA-waarden gemeten met een tussenpoos van minimaal 1 week met een minimale startwaarde van 1,0 ng/ml
   2. Progressie van tweedimensionaal meetbare wekedelen- of nodale metastase door CT of MRI op basis van RECIST, v1.1

7. Voorafgaande behandeling met ten minste een van de volgende:

   1. Eén therapielijn in mCRPC
   2. Tweede generatie antiandrogeen (bijv. abirateron, enzalutamide of apalutamide) in de hormoongevoelige fase van de ziekte EN er treedt progressie op tijdens de therapie
8. Patiënten moeten ≥ 3 weken worden teruggetrokken uit eerdere therapie (patiënten kunnen eerdere prednison blijven gebruiken tot een totale dagelijkse blootstelling van 10 mg naar goeddunken van de zorgverlener) op het geplande tijdstip van start van de behandeling.
9. Ga akkoord met het ondergaan van een biopsie van ten minste één metastatische locatie (indien mogelijk) om de DNA-reparatiestatus te bepalen, tenzij eerder metastatisch weefsel next-generation sequencing heeft ondergaan in een CLIA-gecertificeerd laboratorium of bekend kiembaanverlies van BRCA1, BRCA2 of ATM. Als er geen plaats bereikbaar is, of als de eerste biopsie onvoldoende/mislukt is, kan circulerend tumor-DNA worden verkregen.
10. Behandeld met continue androgeendeprivatietherapie (chirurgische castratie of LHRH-agonist/antagonist) met gedocumenteerd castratieniveau van serumtestosteron (
11. Op het moment van geplande start van de behandeling (C1D1) zijn er ten minste 21 of meer dagen verstreken van palliatieve bestraling (met uitzondering van bestraling tot >30% van het beenmerg of bij een breed bestralingsveld, hiervoor zijn 28 of meer dagen nodig ).

12. Bij de patiënt moet een normale orgaan- en beenmergfunctie worden gemeten binnen 42 dagen voorafgaand aan de registratie, zoals hieronder gedefinieerd

    1. Hemoglobine ≥10 g/dL (zonder bloedtransfusie of gebruik van erytropoëtine in de afgelopen 42 dagen)
    2. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5x109/L
    3. Aantal bloedplaatjes ≥100x109/L (zonder bloedplaatjestransfusies in de afgelopen 42 dagen)
    4. Totaal bilirubine
    5. ASAT of ALAT ≤ 2,5x ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze niet ≥5x ULN kunnen zijn
    6. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥51 ml/min, zoals beoordeeld met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
13. Geschatte levensverwachting ≥16 weken
14. Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 1 week na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, met alle seksuele partners. Mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden, en ze mogen gedurende 6 maanden na de laatste dosis geen sperma doneren. studie medicijn. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (volgens protocol) gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) als ze zwanger kunnen worden. Echte onthouding is een aanvaardbare vorm van anticonceptie en moet als zodanig worden gedocumenteerd.
15. Patiënt is bereid en in staat om zich te houden aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van biopsie (indien gerechtvaardigd), behandeling, geplande bezoeken en onderzoeken

Uitsluitingscriteria:

1. Een diagnose van ataxie telangiëctasie
2. Voorafgaande behandeling met een PARP-remmer (bijv. olaparib, veliparib, niraparib, rucaparib), AZD6738 of andere middelen die reageren op DNA-schade (bijv. cisplatine of carboplatine)
3. Cytotoxische chemotherapie, anti-androgeenremmers van de eerste of tweede generatie of CYP17-remmers zijn niet toegestaan ​​binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden na registratie (welke van de twee het langst is) na de geplande start van de behandeling. Voor alle duidelijkheid: enzalutamide heeft een wash-outperiode van 5 weken nodig.
4. Grote operatie < 2 weken voor inschrijving; patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie
5. Aanhoudende toxiciteiten (≥CTCAE Graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, naast Graad 2 alopecia en Graad 2 neuropathie (deze zijn toegestaan).
6. Patiënten met huidige of eerdere MDS/AML of met kenmerken die wijzen op MDS/AML
7. Elke andere maligniteit die in de afgelopen 3 jaar actief of behandeld is, met uitzondering van niet-melanomateuze huidkanker of Ta-blaaskanker
8. Patiënten met actieve hersenmetastasen zijn uitgesloten vanwege onbekende penetratie in het CZS. Een bevestigingsscan voor asymptomatische patiënten is niet vereist. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen: ziekte buiten het CZS is aanwezig, geen klinisch bewijs van progressie sinds voltooiing van CZS-gerichte therapie, minimaal 3 weken tussen voltooiing van radiotherapie en registratie en herstel van significante (graad ≥ 3) acute toxiciteit zonder aanhoudende behoefte aan >10 mg prednison per dag of een equivalente dosis van een ander corticosteroïd. Als een patiënt steroïden moet blijven gebruiken, moet hij ten minste 28 dagen vóór de behandeling met de vaste dosis zijn begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.

9. Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden:

   1. Instabiele angina pectoris
   2. Congestief hartfalen (volgens New York Heart Association ≥ klasse 2) of bekende verlaagde LVEF < 55%
   3. Acuut myocardinfarct
   4. Geleidingsafwijking die niet onder controle is met een pacemaker of medicatie (bijv. compleet linkerbundeltakblok of derdegraads hartblok)
   5. Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren zonder andere hartafwijkingen komen in aanmerking).
   6. Ongecontroleerde hypertensie (Graad 2 of hoger) die een dringende klinische interventie vereist (bijvoorbeeld medicatie aanpassen binnen 24 uur)
   7. Patiënten met risico op hersenperfusieproblemen, b.v. TIA's of geschiedenis van pre-syncope of syncope-episoden onverklaard door omkeerbare oorzaken
10. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust >450, verkregen uit 3 ECG's met een tussenpoos van 2-5 minuten met behulp van de formule van Fredericia. Afwezigheid van factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmie verhogen, zoals aangeboren lang-QT-syndroom, directe familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar. Patiënten met relatieve hypotensie (
11. Gelijktijdig gebruik van bekende krachtige of matige cytochroom P (CYP) 3A-remmers (bijv. itraconazol, ciprofloxacine, diltiazem) vereisen 2 weken wash-out voorafgaand aan geplande C1D1. Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP3A-inductoren (bijv. fenobarbital, enzalutamide, modafinil vereisen 5 weken wash-out voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken wash-out voor alle andere, volgens protocol.
12. Naar het oordeel van de onderzoeker, enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten waardoor de patiënt een onaanvaardbaar risico op toxiciteit of niet-naleving loopt. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, actieve bloedingsdiathesen, niertransplantatie, ongecontroleerde ernstige convulsies, ernstige COPD, superieure vena cava-syndroom, uitgebreide bilaterale longziekte op CT-scan met hoge resolutie, ernstige ziekte van Parkinson, actieve inflammatoire darmziekte, psychiatrische aandoening , immuungecompromitteerde patiënten of actieve infectie, inclusief patiënten waarvan bekend is dat ze hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) hebben of die systemische antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen nodig hebben. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist
13. Een bekende overgevoeligheid voor olaparib, AZD6738 of een van de hulpstoffen van het product of een contra-indicatie voor de combinatie van antikankermiddelen volgens de lokale voorschrijfinformatie
14. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren, refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie, met klinisch significante gevolgen die een adequate absorptie van AZD6738 zouden verhinderen
15. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
16. Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en transfusies van bloedplaatjes zijn acceptabel, voor timing zie inclusiecriterium nr. 12)
17. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
18. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
19. Eerdere inschrijving in de huidige studie.
20. Heeft een levende vaccinatie gekregen met 2 weken na inschrijving.