Celowanie w opornego raka prostaty za pomocą hamowania ATR i PARP (badanie TRAP)

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
2. Mężczyźni w wieku 18 lat i starsi w momencie podpisania formularza świadomej zgody
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 w ciągu 42 dni przed rejestracją
4. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie gruczolakoraka gruczołu krokowego (z wyłączeniem patologii drobnokomórkowych lub neuroendokrynnych)
5. Rak prostaty z przerzutami na tomografii komputerowej, rezonansie magnetycznym lub skanie kości

6. Musi mieć progresję choroby (podczas gdy poziom testosteronu jest poniżej 50 ng/dl) podczas wcześniejszej terapii przed włączeniem do badania, zdefiniowaną jako jedno (lub więcej) z następujących:

   1. Progresja PSA zdefiniowana jako stale rosnące wartości PSA mierzone w odstępie co najmniej 1 tygodnia przy minimalnej wartości początkowej 1,0 ng/ml
   2. Progresja dwuwymiarowo mierzalnej tkanki miękkiej lub przerzutów do węzłów chłonnych za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego na podstawie RECIST, wersja 1.1

7. Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym z następujących:

   1. Jedna linia terapii w mCRPC
   2. Antyandrogen drugiej generacji (np. abirateron, enzalutamid lub apalutamid) w fazie choroby zależnej od hormonów ORAZ progresja występuje podczas leczenia
8. Pacjentów należy odstawić od wcześniejszej terapii na ≥3 tygodnie (pacjenci mogą pozostać na wcześniejszym prednizonie w całkowitej dziennej dawce do 10 mg według uznania lekarza) w planowanym czasie rozpoczęcia leczenia.
9. Zgodzić się na wykonanie biopsji co najmniej jednego miejsca przerzutu (jeśli to możliwe) w celu określenia stanu naprawy DNA, chyba że tkanka z przerzutami została wcześniej poddana sekwencjonowaniu nowej generacji w laboratorium certyfikowanym przez CLIA lub znana jest utrata linii zarodkowej BRCA1, BRCA2 lub ATM. Jeśli żadne miejsce nie jest dostępne lub pierwsza biopsja jest niewystarczająca/nieudana, można uzyskać krążące DNA guza.
10. Leczonych ciągłą terapią deprywacji androgenów (kastracja chirurgiczna lub agonista/antagonista LHRH) z udokumentowanym kastracyjnym poziomem testosteronu w surowicy (
11. W momencie planowanego rozpoczęcia leczenia (C1D1) od napromieniania paliatywnego minie co najmniej 21 lub więcej dni (z wyjątkiem napromieniania do >30% szpiku kostnego lub z szerokim polem napromieniania, wymaga to 28 lub więcej dni ).

12. Pacjent musi mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 42 dni przed rejestracją, jak określono poniżej

    1. Hemoglobina ≥10 g/dl (bez transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 42 dni)
    2. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5x109/l
    3. Liczba płytek krwi ≥100x109/l (bez transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 42 dni)
    4. Bilirubina całkowita
    5. AspAT lub AlAT ≤ 2,5x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku nie może być ≥5x GGN
    6. Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥51 ml/min, oceniany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
13. Szacunkowa długość życia ≥16 tygodni
14. Pacjenci płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie, muszą być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej przez cały czas trwania badania i przez 1 tydzień po ostatnim podaniu badanego leku, ze wszystkimi partnerami seksualnymi. Pacjenci płci męskiej muszą używać prezerwatywy podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków) podczas stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym i nie mogą być dawcami nasienia przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badany lek. Partnerki pacjentów płci męskiej powinny również stosować wysoce skuteczną formę antykoncepcji (zgodnie z protokołem) przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli są w wieku rozrodczym. Prawdziwa abstynencja jest dopuszczalną formą antykoncepcji i jako taka musi być udokumentowana.
15. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu podczas trwania badania, w tym poddania się biopsji (jeśli jest to uzasadnione), leczenia, zaplanowanych wizyt i badań

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie ataksji teleangiektazji
2. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP (np. olaparyb, weliparyb, niraparyb, rukaparib), AZD6738 lub inne czynniki odpowiedzi na uszkodzenia DNA (np. cisplatyna lub karboplatyna)
3. Chemioterapia cytotoksyczna, antyandrogeny pierwszej lub drugiej generacji lub inhibitory CYP17 są niedozwolone w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania od rejestracji (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od planowanego rozpoczęcia leczenia. Dla jasności, enzalutamid wymaga wypłukiwania przez 5 tygodni.
4. Poważna operacja < 2 tygodnie przed włączeniem; pacjenci musieli wyleczyć się ze skutków poważnej operacji
5. Utrzymująca się toksyczność (stopień ≥ CTCAE 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, oprócz łysienia stopnia 2 i neuropatii stopnia 2 (te są dozwolone).
6. Pacjenci z obecną lub wcześniejszą MDS/AML lub z cechami sugerującymi MDS/AML
7. Każdy inny nowotwór złośliwy, który był aktywny lub leczony w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka pęcherza Ta
8. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu są wykluczani z powodu nieznanej penetracji do OUN. Skan potwierdzający u pacjentów bezobjawowych nie jest wymagany. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie następujące kryteria: obecna jest choroba poza OUN, brak klinicznych objawów progresji od zakończenia terapii ukierunkowanej na OUN, co najmniej 3 tygodnie między zakończeniem radioterapia oraz rejestracja i powrót do zdrowia po znacznej (stopnia ≥ 3) ostrej toksyczności bez stałego zapotrzebowania na >10 mg prednizonu na dobę lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu. Jeśli pacjent musi pozostać na sterydach, musi rozpocząć stałą dawkę co najmniej 28 dni przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali definitywne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni przed badanym leczeniem.

9. Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

   1. Niestabilna dusznica bolesna
   2. Zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥ 2 według New York Heart Association) lub znana obniżona LVEF < 55%
   3. Ostry zawał mięśnia sercowego
   4. Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa lub blok przedsionkowo-komorowy III stopnia)
   5. Istotne komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu serca, przy braku innych nieprawidłowości serca są kwalifikowani).
   6. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (stopień 2 lub wyższy) wymagające pilnej (np. dostosowania leków w ciągu 24 godzin) interwencji klinicznej
   7. Pacjenci zagrożeni zaburzeniami perfuzji mózgu, m.in. TIA lub epizody stanu przedomdleniowego lub epizody omdlenia w wywiadzie niewyjaśnione odwracalnymi przyczynami
10. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT >450, uzyskany z 3 EKG w odstępie 2-5 minut przy użyciu wzoru Fredericia. Brak jakichkolwiek czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyka wystąpienia arytmii, takich jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w najbliższej rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat. Pacjenci ze względnym niedociśnieniem (
11. Jednoczesne stosowanie znanych silnych lub umiarkowanych inhibitorów cytochromu P (CYP) 3A (np. itrakonazol, ciprofloksacyna, diltiazem) wymagają 2-tygodniowego wypłukiwania przed planowanym C1D1. Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. fenobarbital, enzalutamid, modafinil wymagają 5-tygodniowego wymywania enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3-tygodniowego wymywania wszystkich innych, zgodnie z protokołem.
12. W ocenie badacza wszelkie dowody poważnych lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, które narażają pacjenta na niedopuszczalne ryzyko toksyczności lub nieprzestrzegania zaleceń. Przykłady obejmują między innymi czynną skazę krwotoczną, przeszczep nerki, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, ciężką POChP, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości, ciężką chorobę Parkinsona, czynne zapalenie jelit, stan psychiczny , pacjentów z obniżoną odpornością lub czynną infekcją, w tym pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zapaleniem wątroby typu C i ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wymagających ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane
13. Znana nadwrażliwość na olaparyb, AZD6738 lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu lub jakiekolwiek przeciwwskazanie do złożonego leku przeciwnowotworowego, zgodnie z lokalnymi zaleceniami
14. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku, opornymi nudnościami i wymiotami, przewlekłymi chorobami żołądkowo-jelitowymi lub wcześniejszą istotną resekcją jelita, z klinicznie istotnymi następstwami, które uniemożliwiają odpowiednie wchłanianie AZD6738
15. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
16. Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi, czas patrz kryteria włączenia nr 12)
17. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
18. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
19. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
20. Otrzymał żywe szczepienie z 2 tygodniami rejestracji.