ATR 및 PARP 억제로 저항성 전립선암 표적화(TRAP 시험)

포함 기준:

1. 특정 연구 절차에 앞서 정보에 입각한 동의 제공
2. 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 18세 이상의 남성
3. 등록 전 42일 이내에 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1
4. 전립선 선암종의 조직학적 또는 세포학적 증거(소세포 또는 신경내분비 병리 제외)
5. CT, MRI 또는 ​​골스캔 상의 전이성 전립선암

6. 다음 중 하나(또는 그 이상)로 정의되는 연구 등록 이전의 이전 치료에서 질병 진행(테스토스테론 수치가 50ng/dl 미만인 동안)이 있어야 합니다.

   1. PSA 진행은 1.0ng/mL의 최소 시작 값으로 최소 1주 간격으로 측정된 지속적으로 상승하는 PSA 값으로 정의됩니다.
   2. RECIST, v1.1에 근거한 CT 또는 MRI에 의한 이차원적으로 측정 가능한 연조직 또는 림프절 전이의 진행

7. 다음 중 적어도 하나를 사용한 사전 치료:

   1. mCRPC에서 한 줄의 치료
   2. 2세대 항안드로겐(예: 아비라테론, 엔잘루타마이드 또는 아팔루타마이드) 질병의 호르몬 민감기 내 그리고 치료 중 진행 발생
8. 환자는 계획된 치료 시작 시간에 ≥3주 동안 이전 치료를 중단해야 합니다(환자는 공급자의 재량에 따라 이전의 프레드니손을 최대 10mg 총 일일 노출로 유지할 수 있음).
9. 이전 전이 조직이 CLIA 인증 실험실에서 차세대 염기서열 분석을 받았거나 BRCA1, BRCA2 또는 ATM의 알려진 생식계열 손실이 아닌 한, DNA 복구 상태를 결정하기 위해 적어도 하나의 전이 부위(가능한 경우)에 대한 생검을 받는 데 동의합니다. 도달할 수 있는 부위가 없거나 첫 번째 생검이 불충분/실패한 경우 순환 종양 DNA를 얻을 수 있습니다.
10. 지속적인 안드로겐 박탈 요법(외과적 거세 또는 LHRH 작용제/길항제)으로 치료하고 혈청 테스토스테론의 기록된 거세 수준(
11. 계획된 치료 시작(C1D1) 시점에 완화 방사선으로부터 최소 21일 이상이 경과할 것입니다(골수의 >30%에 대한 방사선 또는 넓은 조사야의 방사선은 예외로, 이것은 28일 이상을 필요로 함) ).

12. 환자는 아래에 정의된 바와 같이 등록 전 42일 이내에 정상 장기 및 골수 기능을 측정해야 합니다.

    1. 헤모글로빈 ≥10g/dL(지난 42일 동안 수혈 또는 에리스로포이에틴 사용 없음)
    2. 절대 호중구 수 ≥1.5x109/L
    3. 혈소판 수 ≥100x109/L(지난 42일 동안 혈소판 수혈 없음)
    4. 총 빌리루빈
    5. AST 또는 ALT ≤ 2.5x ULN, 간 전이가 존재하지 않는 한 ≥5x ULN일 수 없음
    6. Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 평가한 사구체 여과율(GFR) ≥51mL/분
13. 예상 수명 ≥16주
14. 성적으로 왕성한 남성 환자는 연구 기간 동안 및 마지막 연구 약물 투여 후 1주 동안 모든 성 파트너와 함께 장벽 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다. 남성 환자는 임신부 또는 가임 여성과 성관계를 가질 때 치료 중 및 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 콘돔을 사용해야 하며 마지막 투여 후 6개월 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다. 연구 약물. 남성 환자의 여성 파트너도 임신 가능성이 있는 경우 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 매우 효과적인 형태의 피임(프로토콜에 따라)을 사용해야 합니다. 진정한 금욕은 허용되는 피임 형태이며 이를 문서화해야 합니다.
15. 환자는 생검(필요한 경우), 치료, 예정된 방문 및 검사를 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

제외 기준:

1. 모세혈관확장성 운동실조 진단
2. PARP 억제제(예: 올라파립, 벨리파립, 니라파립, 루카파립), AZD6738 또는 기타 DNA 손상 반응제(예: 시스플라틴 또는 카보플라틴)
3. 세포 독성 화학 요법, 1세대 또는 2세대 항안드로겐 또는 CYP17 억제제는 계획된 치료 시작의 등록 후 21일 또는 5 반감기(둘 중 가장 긴 기간) 내에 허용되지 않습니다. 명확히 하기 위해 엔잘루타마이드에는 5주간의 워시아웃이 필요합니다.
4. 등록 전 2주 미만의 대수술; 환자는 대수술의 영향에서 회복되어야 합니다.
5. 2등급 탈모증 및 2등급 신경병증(허용됨) 외에 이전 암 요법으로 인한 지속적인 독성(≥CTCAE 2등급).
6. 현재 또는 이전 MDS/AML이 있거나 MDS/AML을 시사하는 특징이 있는 환자
7. 비흑색종 피부암 또는 Ta 방광암을 제외하고 지난 3년 이내에 활성 상태이거나 치료를 받은 기타 모든 악성 종양
8. 활동성 뇌 전이가 있는 환자는 CNS로의 침투가 알려지지 않았기 때문에 제외됩니다. 무증상 환자에 대한 확증 스캔은 필요하지 않습니다. 치료받은 중추신경계(CNS) 전이 병력이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 자격이 있습니다: CNS 외부 질병이 존재함, CNS 관련 요법 완료 이후 진행의 임상적 증거 없음, 완료 사이 최소 3주 방사선 요법 및 등록 및 심각한(등급 ≥ 3) 급성 독성으로부터의 회복, >10mg/일 프레드니손 또는 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드에 대한 지속적인 요구 사항 없음. 환자가 스테로이드를 계속 사용해야 하는 경우 치료 시작 최소 28일 전에 고정 용량을 시작해야 합니다. 연구 치료 전 28일 동안 이에 대한 최종 치료 및 임상적으로 안정적인 질병의 증거를 받은 것으로 간주되지 않는 척수 압박 환자.

9. 현재 또는 지난 6개월 이내에 다음 심장 질환 중 하나:

   1. 불안정 협심증
   2. 울혈성 심부전(New York Heart Association ≥ Class 2 기준) 또는 알려진 감소된 LVEF < 55%
   3. 급성 심근 경색
   4. 심장 박동기 또는 약물로 조절되지 않는 전도 이상(예: 완전한 왼쪽 번들 분기 블록 또는 3도 심장 블록)
   5. 상당한 심실성 또는 심실상성 부정맥(다른 심장 이상 없이 만성 심박수 조절 심방 세동이 있는 환자가 적합함).
   6. 긴급한(예: 24시간 이내에 약물 조절) 임상 개입이 필요한 조절되지 않는 고혈압(2등급 이상)
   7. 뇌 관류 문제의 위험이 있는 환자, 예. 가역적 원인으로 설명되지 않는 TIA 또는 실신 전 또는 실신 삽화의 병력
10. Fredericia 공식을 사용하여 2~5분 간격으로 3개의 ECG에서 얻은 평균 휴식 교정 QT 간격 >450. 선천성 QT 연장 증후군, QT 연장 증후군의 직계 가족력 또는 40세 미만의 원인 불명의 급사 등 QTc 연장 또는 부정맥의 위험을 증가시키는 요인의 부재. 상대 저혈압 환자(
11. 알려진 강력하거나 중간 정도의 시토크롬 P(CYP) 3A 억제제(예: itraconazole, ciprofloxacin, diltiazem)은 계획된 C1D1 이전에 2주 세척이 필요합니다. 강력하거나 중간 정도의 CYP3A 유도제(예: phenobarbital, enzalutamide, modafinil은 프로토콜에 따라 enzalutamide 또는 phenobarbital의 경우 5주 휴약 기간이 필요하고 다른 모든 제품의 경우 3주 휴약 기간이 필요합니다.
12. 조사자가 판단한 바와 같이, 환자를 허용할 수 없는 독성 또는 비순응 위험에 처하게 하는 중증 또는 제어되지 않는 전신 질환의 모든 증거. 예를 들면 활동성 출혈 체질, 신장 이식, 조절되지 않는 주요 발작 장애, 중증 COPD, 상대정맥 증후군, 고해상도 CT 스캔에서 광범위한 양측 폐 질환, 중증 파킨슨병, 활동성 염증성 장 질환, 정신 질환이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. , B형 간염, C형 간염 및 인체 면역결핍 바이러스(HIV)에 걸린 것으로 알려진 환자 또는 전신 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제를 필요로 하는 환자를 포함하여 면역 저하 환자 또는 활동성 감염. 만성질환에 대한 선별검사는 필요하지 않습니다.
13. 올라파립, AZD6738 또는 제품의 부형제에 대한 알려진 과민성 또는 현지 처방 정보에 따른 복합 항암제에 대한 금기 사항
14. 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자 및 연구 약물의 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장 장애, 난치성 오심 및 구토, 만성 위장 질환 또는 이전에 상당한 장 절제술을 받았고 AZD6738의 적절한 흡수를 방해하는 임상적으로 유의한 후유증이 있는 환자
15. 이전의 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식(dUCBT).
16. 연구 시작 전 지난 120일 동안의 전혈 수혈(충전 적혈구 및 혈소판 수혈은 허용되며 시기는 포함 기준 12번 참조)
17. 연구 계획 및/또는 수행에 참여
18. 환자가 연구 절차, 제한 사항 및 요구 사항을 준수할 것 같지 않은 경우 환자가 연구에 참여해서는 안 된다는 연구자의 판단.
19. 현재 연구의 이전 등록.
20. 등록 2주와 함께 생백신을 맞았습니다.