腎臓または肝臓に問題のある血液がんまたは固形腫瘍患者におけるペボネディスタットの研究

包含基準:

すべての参加者:

1. -研究への登録日から少なくとも3か月の生存が期待されています。
2. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0、1、または2。
3. -以前の抗がん療法の可逆的効果から回復しました（つまり、グレード<= 1の毒性）。
4. -プロトロンビン時間（PT）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）<= 1.5 *スクリーニング時または治験薬の初回投与前7日以内の正常範囲（ULN）の上限。

5. 研究に必要な採血 (つまり、PK サンプリング) に適した静脈アクセス。

   血液悪性腫瘍の場合：

6. -導入療法に適していない以前に治療されていない血液悪性腫瘍。

7. -研究登録時のMDSまたは非増殖性CMML（つまり、白血球[WBC] <13,000 / mcL）の形態学的に確認された診断は、次のいずれかに基づいています。

   フランス系アメリカ人イギリス人 (FAB) の分類:

   • 過剰な芽球を伴う不応性貧血 (RAEB) は、骨髄に 5% から 20% の骨髄芽球があると定義されます。
   • 骨髄中の 10% から 19% の骨髄芽球および/または血液中の 5% から 19% の芽球を伴う CMML。

   また

   世界保健機関 (WHO) の分類:

   • RAEB-1 は、骨髄に 5% から 9% の骨髄芽球があると定義されています。
   • RAEB-2、骨髄に 10% から 19% の骨髄芽球、および/または血液に 5% から 19% の芽球を有すると定義されます。
   • CMML-2 は、骨髄に 10% から 19% の骨髄芽球、および/または血液に 5% から 19% の芽球を有すると定義されています。
   • -CMML-1（CMML-1は骨髄中の骨髄芽球が10％未満および/または血液中の芽球が5％未満であると定義されていますが、これらの参加者は骨髄芽球が5％以上の場合にのみ登録できます）。

8. MDS または CMML を使用し、改訂された国際予後スコアリング システム (IPSS-R) に基づいて、次の予後リスク カテゴリのいずれかも必要です。

   • 非常に高い (>6 ポイント)。
   • 高 (>4.5-6 ポイント)。
   • 中間（> 3〜4.5ポイント）：中間予後リスクカテゴリに属する​​と判断された参加者は、5％以上の骨髄骨髄芽球の設定でのみ許可されます。
9. 以前の化学療法に続発する白血病または先行する血液疾患に起因する白血病を含む、研究登録時にWHO定義のAMLで、CRを達成できなかったか、または以前の治療後に再発しており、潜在的な治癒的治療の候補ではありません。
10. -再発または難治性のMDSで、以前に低メチル化剤で治療されました。

11. 研究群ごとの検査値要件は次のとおりです。

    • 推定糸球体濾過率 (eGFR) (ミリリットル/分/1.73 平方メートル [mL/min/1.73^m]) >=90 (コントロール アーム)、<30 (腎アーム)、>=60 (軽度および中程度の肝アーム)。
    • 総ビリルビン <= ULN (コントロール アーム)、<= ULN (腎アーム)、ULN <ビリルビン <=1.5 * ULN (輸血に続発しない) (軽度肝アーム) および 1.5 * ULN <ビリルビン <=3.0 * ULN (ない輸血に続発）（中等度の肝腕）。
    • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）<= ULN（コントロールアーム）、<=2.5 * ULN（腎臓アーム）および任意の値（軽度および中等度の肝臓アームの場合）。

    進行性固形腫瘍の場合：

12. -この研究のパートBでドセタキセルまたはカルボプラチンとパクリタキセルのいずれかと組み合わせたペボネディスタットによる治療に適した、組織学的または細胞学的に確認された転移性または局所進行性固形腫瘍がある、または標準治療にもかかわらず進行している、または従来の治療法が有効と見なされていない人.
13. -治験薬の初回投与から28日以内の胸部、腹部、および骨盤のコンピューター断層撮影（CT）スキャンまたは磁気共鳴画像（MRI）。

14. 研究群ごとの検査値要件は次のとおりです。

    • eGFR (mL/分/1.73m^2) <30 (腎腕) および >=60 (軽度および中等度の肝腕)。
    • 総ビリルビン <=ULN (腎腕)、ULN <ビリルビン <=1.5 * ULN (軽度肝腕) および 1.5 * ULN <ビリルビン <=3.0 * ULN (中等度肝腕)。
    • ALT <=1.5 * ULN (ペボネディスタットとドセタキセルのみを投与された参加者の場合) または <=2.5 * ULN (ペボネディスタットとカルボプラチンとパクリタキセルのみを投与された参加者の場合) (腎腕) および任意の値 (軽度および中等度の肝腕)。

除外基準:

すべての参加者:-

1. -血液透析を必要とする末期腎疾患。
2. ギルバート症候群です。
3. 重度の肺炎、髄膜炎、敗血症などの活動性の制御されていない感染症または重度の感染症がある。 抗生物質による予防的治療は許可されています。
4. がんとは関係のない、生命を脅かす病気にかかっている。
5. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清陽性。
6. -ペボネディスタットの初回投与前14日以内の強力なシトクロムP450（CYP）3A誘導剤による治療。
7. -研究登録前の6か月以内に心室駆出率（LVEF）が50％未満でした。 この時間内に結果が得られない場合は、スクリーニング時に心エコー検査またはマルチゲート取得スキャンによって LVEF を決定する必要があります。
8. 重度の制御不能な心室性不整脈またはトルサード ド ポアンツがある;急性虚血または能動伝導系異常の心電図的証拠;または臨床的に重大な不整脈（例として、よく制御された心房細動は除外されませんが、制御されていない心房細動は除外されます）。

9. -薬物療法を必要とする重度の症候性肺高血圧症、または継続的な酸素を必要とする慢性呼吸器疾患の参加者。

   血液悪性腫瘍の場合：

10. -骨髄の形態学的検査、末梢血または骨髄の蛍光 in situ ハイブリダイゼーションまたは細胞遺伝学、またはその他の受け入れられた分析によって診断された急性前骨髄球性白血病があります。
11. -白血球数が50,000 / mcL以上のAMLを伴う。 白血球アフェレーシスまたはヒドロキシ尿素で細胞減少した参加者は、資格基準を満たしていれば登録できます。
12. -AMLによる中枢神経系（CNS）の関与の臨床的証拠または病歴。

13. -血液悪性腫瘍、PTまたはaPTT> 1.5 * ULNまたは活動性の制御されていない凝固障害または出血性疾患。 -ワルファリン、直接トロンビン阻害剤、直接第Xa因子阻害剤、またはヘパリンで治療的に抗凝固された参加者は、登録から除外されます。

    進行性固形腫瘍の場合：

14. -造血的に活性な骨髄の> = 25％を含む放射線療法による以前の治療を受けています。
15. -以前の治療（放射線または切除）を受け、安定したCNS疾患を有する参加者を除いて、CNS転移があります（例：安定したMRI、ステロイドの必要なし）。