Een studie van pevonedistat bij mensen met bloedkanker of solide tumoren met nier- of leverproblemen

Inclusiecriteria:

Alle deelnemers:

1. Heeft een verwachte overleving van ten minste 3 maanden vanaf de datum van deelname aan het onderzoek.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2.
3. Is hersteld (d.w.z. graad <=1 toxiciteit) van de reversibele effecten van eerdere antikankertherapie.
4. Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <=1,5 * bovengrens van het normale bereik (ULN) bij screening of binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

5. Geschikte veneuze toegang voor de studie-vereiste bloedafname (d.w.z. PK-afname).

   Voor hematologische maligniteiten:

6. Eerder onbehandelde hematologische maligniteiten die niet geschikt zijn voor inductietherapie.

7. Morfologisch bevestigde diagnose van MDS of niet-proliferatieve CMML (d.w.z. met witte bloedcellen [WBC] <13.000/mcl) bij aanvang van het onderzoek, op basis van een van de volgende:

   Frans-Amerikaans-Britse (FAB) classificaties:

   • Refractaire anemie met overtollige blasten (RAEB), gedefinieerd als 5% tot 20% myeloblasten in het beenmerg.
   • CMML met 10% tot 19% myeloblasten in het beenmerg en/of 5% tot 19% blasten in het bloed.

   OF

   Classificaties van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO):

   • RAEB-1, gedefinieerd als 5% tot 9% myeloblasten in het beenmerg.
   • RAEB-2, gedefinieerd als 10% tot 19% myeloblasten in het beenmerg en/of 5% tot 19% blasten in het bloed.
   • CMML-2, gedefinieerd als 10% tot 19% myeloblasten in het beenmerg en/of 5% tot 19% blasten in het bloed.
   • CMML-1 (hoewel CMML-1 wordt gedefinieerd als het hebben van <10% myeloblasten in het beenmerg en/of <5% blasten in het bloed, mogen deze deelnemers zich alleen inschrijven als beenmergblasten >=5%).

8. Met MDS of CMML en moet ook een van de volgende prognostische risicocategorieën hebben, gebaseerd op het Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R):

   • Zeer hoog (>6 punten).
   • Hoog (>4,5-6 punten).
   • Gemiddeld (> 3-4,5 punten): een deelnemer waarvan is vastgesteld dat hij in de gemiddelde prognostische risicocategorie valt, is alleen toegestaan ​​in de setting van >= 5% beenmergmyeloblasten.
9. Met door de WHO gedefinieerde AML bij aanvang van de studie, waaronder leukemie secundair aan eerdere chemotherapie of als gevolg van een eerdere hematologische aandoening, hebben CR niet bereikt of zijn teruggevallen na eerdere therapie en zijn geen kandidaten voor mogelijk curatieve behandeling.
10. Met recidiverende of refractaire MDS, eerder zijn behandeld met een hypomethyleringsmiddel.

11. Eisen aan laboratoriumwaarden per studiearm zijn:

    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (milliliter per minuut per 1,73 vierkante meter [ml/min/1,73^m]) >=90 (controlearm), <30 (nierarm), >=60 (milde en matige leverarm).
    • Totaal bilirubine <= ULN (controlearm), <= ULN (nierarm), ULN <bilirubine <=1,5 * ULN (niet secundair aan transfusies) (lichte leverarm) en 1,5 * ULN <bilirubine <=3,0 * ULN (niet secundair aan transfusies) (Gematigde leverarm).
    • Alanineaminotransferase (ALT) <= ULN (controlearm), <=2,5 * ULN (nierarm) en elke waarde (voor lichte en matige leverarm).

    Voor gevorderde solide tumoren:

12. Een histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde of lokaal gevorderde solide tumor hebben die geschikt is voor behandeling met pevonedistat in combinatie met ofwel docetaxel ofwel carboplatine plus paclitaxel in deel B van deze studie, of progressie hebben ondanks standaardtherapie, of bij wie conventionele therapie niet als effectief wordt beschouwd .
13. Computertomografie (CT) scan of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de borst, buik en bekken binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

14. Eisen aan laboratoriumwaarden per studiearm zijn:

    • eGFR (ml/min/1,73m^2) <30 (nierarm) en >=60 (milde en matige leverarm).
    • Totaal bilirubine <=ULN (nierarm), ULN <bilirubine <=1,5 * ULN (milde leverarm) en 1,5 * ULN <bilirubine <=3,0 * ULN (matige leverarm).
    • ALAT <=1,5 * ULN (voor deelnemers die alleen pevonedistat plus docetaxel krijgen) of <=2,5 * ULN (voor deelnemers die alleen pevonedistat plus carboplatine plus paclitaxel krijgen) (nierarm) en elke waarde (lichte en matige leverarm).

Uitsluitingscriteria:

Alle deelnemers:-

1. Met terminale nierziekte die hemodialyse vereist.
2. Heeft het syndroom van Gilbert.
3. Heeft een actieve ongecontroleerde infectie of een ernstige infectieziekte, zoals ernstige longontsteking, meningitis of septikemie. Profylactische behandeling met antibiotica is toegestaan.
4. Heeft een levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.
5. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief.
6. Behandeling met sterke cytochroom P450 (CYP)3A-inductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis pevonedistat.
7. Heeft een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving. Als een resultaat binnen dit tijdsbestek niet beschikbaar is, moet LVEF worden bepaald door middel van echocardiografie of multigated acquisitiescan bij screening.
8. Heeft ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën of torsade de pointes; elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem; of klinisch significante aritmie (goed gecontroleerde atriale fibrillatie zou bijvoorbeeld geen uitsluiting zijn, terwijl ongecontroleerde atriale fibrillatie een uitsluiting zou zijn).

9. Heeft ernstige symptomatische pulmonale hypertensie die farmacologische therapie vereist of deelnemers met een chronische luchtwegaandoening die continue zuurstof nodig heeft.

   Voor hematologische maligniteiten:

10. Heeft acute promyelocytaire leukemie zoals gediagnosticeerd door morfologisch onderzoek van beenmerg, door fluorescerende in situ hybridisatie of cytogenetica van perifeer bloed of beenmerg, of door andere geaccepteerde analyse.
11. Met AML met een leukocytenaantal >=50.000/mcl. Deelnemers die cytogereduceerd zijn met leukaferese of met hydroxyurea kunnen worden ingeschreven als ze verder voldoen aan de geschiktheidscriteria.
12. Met klinisch bewijs van of voorgeschiedenis van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door AML.

13. Met hematologische maligniteiten, PT of aPTT >1,5 * ULN of actieve ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis. Deelnemers die therapeutisch ontstold zijn met warfarine, directe trombineremmers, directe factor Xa-remmers of heparine zijn uitgesloten van inschrijving.

    Voor gevorderde solide tumoren:

14. Eerder is behandeld met radiotherapie waarbij >= 25% van het hematopoëtisch actieve beenmerg is betrokken.
15. Heeft CZS-metastasen, behalve deelnemers die eerder zijn behandeld (bestraling of resectie) en een stabiele ziekte van het CZS hebben (bijvoorbeeld: stabiele MRI, geen behoefte aan steroïden).