En undersøgelse af Pevonedistat hos mennesker med blodkræft eller solide tumorer med nyre- eller leverproblemer

Inklusionskriterier:

Alle deltagere:

1. Har forventet overlevelse på mindst 3 måneder fra datoen for tilmelding til undersøgelsen.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
3. Er kommet sig (det vil sige grad <=1 toksicitet) fra de reversible virkninger af tidligere anticancerbehandling.
4. Protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) <=1,5 * øvre grænse for normalområdet (ULN) ved screening eller inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

5. Egnet venøs adgang til den undersøgelseskrævede blodprøvetagning (det vil sige PK-prøvetagning).

   For hæmatologiske maligniteter:

6. Tidligere ubehandlede hæmatologiske maligniteter ikke egnet til induktionsterapi.

7. Morfologisk bekræftet diagnose af MDS eller nonproliferativ CMML (det vil sige med hvide blodlegemer [WBC] <13.000/mcL) ved undersøgelsens start, baseret på en af ​​følgende:

   Fransk-amerikansk-britisk (FAB) klassifikationer:

   • Refraktær anæmi med overskydende blaster (RAEB), defineret som at have 5 % til 20 % myeloblaster i knoglemarven.
   • CMML med 10 % til 19 % myeloblaster i knoglemarven og/eller 5 % til 19 % blaster i blodet.

   ELLER

   Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikationer:

   • RAEB-1, defineret som havende 5% til 9% myeloblaster i knoglemarven.
   • RAEB-2, defineret som havende 10 % til 19 % myeloblaster i knoglemarven og/eller 5 % til 19 % blaster i blodet.
   • CMML-2, defineret som havende 10 % til 19 % myeloblaster i knoglemarven og/eller 5 % til 19 % blaster i blodet.
   • CMML-1 (selvom CMML-1 er defineret som at have <10 % myeloblaster i knoglemarven og/eller <5 % blaster i blodet, kan disse deltagere kun tilmeldes, hvis knoglemarvsblaster >=5%).

8. Med MDS eller CMML og skal også have en af ​​følgende prognostiske risikokategorier, baseret på Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R):

   • Meget høj (>6 point).
   • Høj (>4,5-6 point).
   • Mellemliggende (>3-4,5 point): en deltager, der er bestemt til at være i kategorien mellemliggende prognostisk risiko, er kun tilladt i indstillingen >=5 % knoglemarvsmyeloblaster.
9. Med WHO-defineret AML ved studiestart, inklusive leukæmi sekundært til tidligere kemoterapi eller som følge af en forudgående hæmatologisk lidelse, har man ikke opnået CR eller har fået tilbagefald efter tidligere behandling og er ikke kandidater til potentielt helbredende behandling.
10. Med recidiverende eller refraktær MDS, er tidligere blevet behandlet med et hypomethylerende middel.

11. Krav til laboratorieværdi pr. undersøgelsesarme er:

    • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) (milliliter pr. minut pr. 1,73 kvadratmeter [mL/min/1,73^m]) >=90 (kontrolarm), <30 (nyrearm), >=60 (mild og moderat leverarm).
    • Total bilirubin <= ULN (kontrolarm), <= ULN (nyrearm), ULN <Bilirubin <=1,5 * ULN (ikke sekundært til transfusioner) (Mild leverarm) og 1,5 * ULN <bilirubin <=3,0 * ULN (ikke sekundært til transfusioner) (Moderat leverarm).
    • Alaninaminotransferase (ALT) <= ULN (kontrolarm), <=2,5 * ULN (nyrearm) og enhver værdi (for mild og moderat leverarm).

    For fremskredne solide tumorer:

12. Har en histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden solid tumor, der er egnet til behandling med pevonedistat i kombination med enten docetaxel eller carboplatin plus paclitaxel i del B af denne undersøgelse, eller har udviklet sig trods standardbehandling, eller som konventionel behandling ikke anses for effektiv .
13. Computerstyret tomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af brystet, maven og bækkenet inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

14. Krav til laboratorieværdi pr. undersøgelsesarme er:

    • eGFR (ml/min/1,73m^2) <30 (nyrearm) og >=60 (mild og moderat leverarm).
    • Total bilirubin <=ULN (nyrearm), ULN <bilirubin <=1,5 * ULN (Mild leverarm) og 1,5 * ULN <bilirubin <=3,0 * ULN (Moderat leverarm).
    • ALT <=1,5 * ULN (for deltagere, der kun får pevonedistat plus docetaxel) eller <=2,5 * ULN (for deltagere, der kun får pevonedistat plus carboplatin plus paclitaxel) (nyrearm) og enhver værdi (mild og moderat leverarm).

Ekskluderingskriterier:

Alle deltagere:-

1. Med nyresygdom i slutstadiet, der kræver hæmodialyse.
2. Har Gilbert syndrom.
3. Har aktiv ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom, såsom svær lungebetændelse, meningitis eller septikæmi. Profylaktisk behandling med antibiotika er tilladt.
4. Har livstruende sygdom, der ikke er relateret til kræft.
5. Kendt human immundefektvirus (HIV) seropositiv.
6. Behandling med stærke cytokrom P450 (CYP)3A-inducere inden for 14 dage før den første dosis af pevonedistat.
7. Har venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % inden for 6 måneder før studieoptagelse. Hvis et resultat inden for denne tidsramme ikke er tilgængeligt, skal LVEF bestemmes ved ekkokardiografi eller multigated optagelsesscanning ved screening.
8. Har svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller torsade de pointes; elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem; eller klinisk signifikant arytmi (som et eksempel ville velkontrolleret atrieflimren ikke være en udelukkelse, mens ukontrolleret atrieflimren ville være en udelukkelse).

9. Har svær symptomatisk pulmonal hypertension, der kræver farmakologisk behandling eller deltagere med kronisk luftvejssygdom, der kræver kontinuerlig ilt.

   For hæmatologiske maligniteter:

10. Har akut promyelocytisk leukæmi som diagnosticeret ved morfologisk undersøgelse af knoglemarv, ved fluorescerende in situ hybridisering eller cytogenetik af perifert blod eller knoglemarv eller ved anden accepteret analyse.
11. Med AML med et WBC-tal >=50.000/mcL. Deltagere, der er cytoreduceret med leukaferese eller med hydroxyurinstof, kan tilmeldes, hvis de ellers opfylder berettigelseskriterierne.
12. Med enten klinisk bevis for eller historie med centralnervesystemet (CNS) involvering af AML.

13. Med hæmatologiske maligniteter, PT eller aPTT >1,5 * ULN eller aktiv ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse. Deltagere terapeutisk antikoaguleret med warfarin, direkte trombinhæmmere, direkte faktor Xa-hæmmere eller heparin er udelukket fra tilmelding.

    For fremskredne solide tumorer:

14. Har tidligere behandling med strålebehandling, der involverer >=25 % af den hæmatopoietisk aktive knoglemarv.
15. Har CNS-metastaser, bortset fra deltagere, der har modtaget forudgående behandling (stråling eller resektion) og har stabil CNS-sygdom (eksempel: stabil MR, ingen steroidkrav).